2020年11月25日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了naxitamab（商品名DANYELZA®），联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），用于治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤患者，具体为：年龄≥1岁、对先前疗法显示出部分缓解、轻微反应或疾病稳定、骨骼或骨髓中存在复发或难治性高危神经母细胞瘤的儿科和成人患者。
Naxitamab是一种是一种靶向神经节苷脂GD2的人源化单克隆抗体，此前，FDA已授予Danyelza优先审查、孤儿药资格（ODD）、突破性药物资格（BTD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）。此次批准，基于2项关键性II期研究（201和12-230）的安全性和有效性数据。
Naxitamab由Y-mAbs开发，推荐剂量为每个治疗周期的第1，3，5天给药3 mg/kg/天（最多150 mg/天），治疗周期每4周重复一次，直到完全缓解或部分缓解，然后每4周再进行5个周期。
Danyelza是一种靶向神经节苷脂GD2的人源化单克隆抗体，GD2抗原在各种神经外胚层来源的肿瘤和肉瘤中呈现高表达，包括神经母细胞瘤、黑色素瘤和骨肉瘤等肿瘤。Danyelza通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，能够触发抗体介导的细胞毒性反应并激活免疫系统中的补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。
Danyelza 3mg/kg静脉滴注30min后，几何平均值（CV%）最大血浆浓度（Cmax）为57.4µg/mL（49%），平均终末期半衰期为8.2天。
DANYELZA联合GM-CSF的疗效在201研究（NCT03363373）中进行了评估，该研究是一项多中心开放性单臂试验，研究对象为骨或骨髓中有难治性或复发性高风险神经母细胞瘤且对先前治疗有部分反应、轻微反应或稳定疾病的患者，排除进行性疾病患者。所有患者在登记前至少接受了一种系统治疗。
根据修订的国际神经母细胞瘤反应标准（INRC），主要疗效结果指标为总有效率（ORR），由独立病理学和影像学检查确定，并经至少一次后续评估证实。另一个疗效结果指标是反应持续时间（DOR）。具体疗效指标如下：
在另一项II期研究12-230（NCT01757626）中，对复发或难治性高风险成神经细胞瘤的患者亚群进行了Danyelza联合GM-CSF的疗效评估，该研究对先前治疗有部分反应、轻微反应或稳定疾病的患者亚群进行，排除进行性疾病患者。所有患者在登记前至少接受了一种系统治疗。
主要疗效结果指标为ORR和DOR，由独立病理学和影像学检查根据修订后的INRC确定，并通过至少一次后续评估予以确认。具体疗效指标如下：
该研究的一个亚组包括28例原发性难治性高危神经母细胞瘤儿童患者，这些患者对强化诱导治疗无效，并且超过一半的患者也对二线化疗难治。研究中，这些患者接受了naxitamab与GM-CSF联合治疗。结果显示，ORR为78%、有50%的患者无进展生存期（PFS）达到24个月。
该研究的另一个亚组包括35例对挽救性疗法（salvage therapy）有抵抗力的复发性神经母细胞瘤儿童患者，其中30例可评估疗效。有三分之一的患者在入组研究前疾病复发两次或两次以上，有89%的患者曾接受过抗GD2药物治疗。在这组患者中，naxitamab与GM-CSF联合治疗的总缓解率为37%，表明该治疗方案在这类难治性患者中具有显著临床益处。
最常见的不良反应（≥25%）为输液相关反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲减退、高血压、疲劳、多形红斑、周围神经病变、荨麻疹、发热、头痛、注射部位反应、水肿、焦虑、局部水肿和易怒。
最常见的3级或4级实验室异常（≥5%）是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板计数减少、钾减少、丙氨酸转氨酶升高、葡萄糖减少、钙减少、白蛋白减少、钠减少和磷酸盐减少。
与所有治疗性蛋白质一样，Naxitamab具有潜在的免疫原性。
在201研究中，24例患者中，2例（8%）接受Danyelza治疗后抗药物抗体（ADA）检测呈阳性。
在12-230号研究中，117名患者中有27名（23%）在接受Danyelza治疗后检测出ADA阳性，但该检测方法未经完全验证。
参考文献：
1. FDA Label for BLA 761171
2. Y-mAbs Announces U.S. FDA Acceptance of Biologics License application for Danyelza™ (naxitamab) for the Treatment of Neuroblastoma for Priority Review
3. clinicaltrials.gov
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