随着肿瘤免疫学的不断进展，肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一，甚至一度被誉为“神药”。但是越来越多人对PD-1药物产生了耐药性，药物的疗效越来越差，变得无计可施！
但现在这个悲催的问题可以解决了！复旦大学肝癌研究所研究团队破解了肝癌对PD-1抑制剂耐药之谜！
2022年2月23日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、柯爱武副研究员、蔡加彬博士领衔的研究团队在Journal of Hepatology上在线发表了一项新的研究成果。
该研究团队发现了新的PD-1抑制剂耐药原理，并提出了一种能够克服肝癌对PD-1的耐药性的有效治疗方式：使用蛋白激酶抑制剂Gö6976或仑伐替尼可以恢复HCC对PD-1抑制剂的敏感性[3]。这毫无疑问为肝癌的联合治疗提供了有效的新方向。
其实耐药本身是不可怕的，目前已有许多较成熟的应对锦囊，为了帮助大家缓解这份对未知的恐惧，科普君整理了临床中PD-1耐药后常用的三大治疗“战略方案”和五大具体“战术操作”，帮助患者应对耐药问题。
在临床治疗中，首先初步筛选患者，发现优势人群、劣势人群的标记物。当前，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗最佳获益患者有如下特点：
①PD-L1出现频率高，而且肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）存在；
②具有很高的肿瘤突变负荷（TMB）；
③存在错配基因修复缺失（dMMR）；
④微卫星高度不稳定（MSIH）。
此外，随着精准医疗的推行，利用生物标记来预测PD-1/PD-L1抑制剂的响应与耐药显得很有意义，免疫调节基因表达量、基因组标记、浸润CD8+T细胞的密度与分布等都可用作免疫治疗的生物标记[4]。
多项临床应用情况显示，单独使用免疫抑制剂的有效率仅在10%～30%，而联合治疗可明显地提高有效率[5]，因此联合治疗是大势所趋。
目前常用的联合治疗策略有：
①联合化疗：化疗联用免疫抑制剂，已在晚期癌症的一线治疗中应用；
②联合放疗：放疗联用免疫抑制剂，已经收到较好的疗效。免疫联合放化疗能够释放抗原，协同增效，提升免疫治疗的响应率，便于“围剿”肿瘤细胞；
③联合其他免疫药：CTLA-4抗体联用免疫抑制剂，已被用于治疗恶性肿瘤当中；
④联合靶向药：贝伐珠单抗等抗血管生成药物联用免疫抑制剂，已有较好结果[7]。
俗话说的好，因材施教，最佳的治疗方式也需要根据患者的个体化情况而制定。探究个体化免疫微环境特征，研发活化T细胞、解除局部抑制性微环境、针对肿瘤细胞新抗原产生与递呈的药物，例如个体化肿瘤疫苗、溶瘤病毒、过继性免疫细胞治疗等，这些是肿瘤免疫治疗的未来发展方向。
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目前国内已经上市8种PD-1/PD-L1单抗，PD-1耐药后，能否切换为其他PD-1/PD-L1单抗，成为患者最直接的想法。
一项日本研究回顾性分析了18例癌症患者在使用PD-1单抗O药（纳武利尤单抗）或K药（帕博利珠单抗）耐药后，换用PD-L1单抗T药（阿替利珠单抗）进行治疗。结果显示，癌症患者在使用PD-1耐药后，切换使用PD-L1具有一定效果，疾病控制率为38.9%，PFS为2.9±1.8个月。
但T药后线治疗效果不是特别满意，但控制率尚可，仍需更多证据支持。
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这种治疗方式的原理是：患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PD-L1起到一定的治疗效应增强作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥（冷肿瘤）向炎性（热肿瘤）模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞，也就是会增加我们所说的“正义细胞”。
一项回顾性研究分析了12例非小细胞肺癌患者用O药治疗后再挑战K药的疗效。12例患者中，有8例在O药及K药治疗之间还穿插了其他治疗（以化疗为主）。12例患者的ORR为8.3%，DCR为41.6%，中位PFS为3.1m，K药中位治疗周期为3.5次。6例患者为PD-L1高表达，DCR为50%。
该回顾性研究纳入207例连续接受O药或K药治疗的晚期非小细胞肺癌患者患者。患者被分为两组评估TBP（免疫治疗进展后继续使用）的疗效：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD-1单抗治疗，且不联合其他治疗；在进展中继续进行PD-1单抗治疗，同时加以放疗或手术。
（1）免疫进展后继续用，临床获益率35%
共有35例患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗，未加入其他新的治疗方式，这些患者的临床获益率达到35%（12/35），包括6例PR（部分缓解）和6例SD（疾病稳定）。
（2）PD-1进展后，先局部治疗再继续用免疫，效果佳
有9例患者在免疫治疗首次进展后，针对局部寡转移病灶进行了放疗，并在放疗后继续使用免疫药物。其中有4例患者在放疗后继续了PD-1单抗，展现了持久的疗效（8至21个月内都未出现进展）。
所以PD-1耐药后不着急换药，缓慢耐药及寡转移可联合局部治疗继续用免疫药物。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）一线治疗晚期肝癌已获FDA和NMPA的批准，那么对于一线只接受T药治疗后进展的患者，再度接受“T+A”治疗也会有效吗？
在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为“T+A”(Arm F1)或T药单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。
研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。
对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合“T+A”治疗再度获益。
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除了PD-1/PD-L1单抗之外，还有CTLA-4单抗——伊匹木单抗（Y药）也已经上市。在PD-1耐药后，直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药，也成为解决PD-1耐药的一大策略。
2020 ASCO报道了一项多中心回顾性研究，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，其中230例患者是原发性耐药，81例继发性耐药。分别接受Y药单药治疗（n=162）和双免疫治疗(n=193)，结果显示：接受Y药和双免疫治疗的客观有效率分别是13%和32%，DCR为27%和41%。所以PD-1耐药后，使用PD-1联合CTLA-4比单用CTLA-4更有获益。
目前，除了以上五大具体方法，还有仑伐替尼+K药解决PD-1耐药等正在全球开展的临床研究，期待会有更多的治疗方式出现。
免疫治疗为肝癌患者带来了新的曙光，但其内在机制尚有诸多未知亟待解决，仍需进一步深入研究。然而可以预见的是，未来针对PD-1耐药后的治疗方向会成为新的研究热点，与其他免疫药物、靶向药物等联用治疗方案或许会更加成熟，为广大患者提供更适合的选择！
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责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计
参考文献：
[1] Hepatocellular carcinoma
[2] Immune checkpoint inhibitors for the management of advanced non-small-cell lung carcinoma：a meta-analysis
[3] PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD-1 resistance in hepatocellular carcinoma
[4] 免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展
[5] PD-1/PD-L1通路及其抗体耐药机制的研究进展
[6] 肺癌免疫检查点抑制剂耐药现状与对策
[7] PD-1/PD-L1检测点抑制剂抵抗机制的研究进展
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