近日，肝癌治疗领域传出了一个好消息，樊嘉院士团队研究发现干扰素α可以通过纠正糖代谢失衡的方式来重塑肿瘤免疫微环境，从而激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗出现耐药的情况，并提出了两者联合治疗肝癌的新策略。该研究成果已经发表在国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Discovery》[1]。
简单的说，干扰素α不仅可以逆转免疫治疗耐药，而且干扰素α还可以提高免疫治疗效果。
这到底意味着什么呢？首先得了解“免疫治疗耐药”和“干扰素α”到底是什么。
免疫治疗相信大家都不陌生，通过作用于免疫检查抑制点来调节肿瘤免疫微环境，使免疫细胞能够正确识别并杀死肿瘤细胞，消除肿瘤细胞出现的“免疫逃避”现象，从而起到抗癌作用。作为最近几年肿瘤研究的热点，肿瘤患者已经对于它相当熟悉了，如卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等。
虽然其用药机理颇为厉害，但研究发现，如果单独使用PD-(L)1，其客观反应率很少超过40%，这其中主要的原因就在于耐药的产生[2]。
免疫耐药是一个复杂、多机制互相影响的动态过程，包括体内免疫T细胞出现耗竭、肿瘤免疫细胞浸润受损、表观遗传学改变、免疫抑制细胞（如Treg细胞）富集抵抗、免疫检查点抑制剂表达上调等[3]。
这些因素相互影响，最终使得免疫治疗效果不佳，有些患者表现为第一次接受免疫治疗就完全没有反应，或者无效，这种称为原发性耐药。而有些患者则表现为一开始对于免疫治疗反应良好，但后续突然出现疾病进展，免疫治疗不再应答，出现免疫耐药的情况，这种称为继发性耐药。
无论何种耐药，对于肝癌患者而言都是需要面对难题。
说完“免疫治疗的耐药”以后，我们再来了解一下什么是干扰素α吧。
干扰素α，又或者叫α-干扰素，是人免疫细胞产生的一种细胞因子。当机体受到病毒感染时，免疫细胞就会通过抗病毒应答反应而产生的一种结构类似、功能接近的低分子糖蛋白，而这些低分子蛋白就是干扰素。
干扰素有很多亚型，其中最大的一类亚型是干扰素α。它在机体的免疫系统中起着非常重要的作用，最主要的作用可以分为以下三种：
1、广谱抗病毒作用
研究发现，当干扰素α可以在病毒复制周期许多阶段都表现出了抗病毒活性[4]。
在病毒刚进入人体阶段，干扰素α可以降解病毒颗粒，阻止病毒进入靶细胞，防止病毒附着和进入人体细胞内；
在病毒扩增阶段，干扰素α可以干扰病毒基因组的转录，还可以诱导核糖核酸酶，加速病毒基因组的降解，从而抑制病毒的扩增；
在病毒复制阶段，干扰素α可以通过多种靶向机制来抑制病毒蛋白质的合成，使得病毒无法进行正常的复制；
在病毒组装和释放阶段，干扰素α可以产生一种跨膜蛋白，阻止病毒从靶细胞中逃出。
此外，干扰素α还可以激活自然杀伤细胞（NK细胞），可以直接破坏病毒及被感染的靶细胞，从而起到广谱抗病毒作用。
目前，很多乙肝、人乳头瘤状病毒感染的患者都会采用干扰素α来抑制病毒的复制，降低病毒载量，从而达到治愈的目的。
2、免疫调节作用
干扰素α是由免疫细胞产生的一种细胞因子，它可以激活JAK-STAT信号通路，最终导致T淋巴细胞和自然杀伤细胞的激活，相当于指挥官的作用，动员体内的免疫细胞，激活体内的免疫系统。
此外，干扰素α还参与抗原呈递过程以及启动免疫效应细胞的促炎症环境，还可以诱导PD-L1的表达，从而参与人体内的免疫调节功能[4]。
3、抗肿瘤作用
干扰素α激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞以后，这些细胞不仅会参与抗病毒反应，而且还可以对肿瘤起到免疫监视的作用，可以提前发现一些癌变的细胞，进而召来吞噬细胞将其杀死，维持身体的健康[4]。
此外，研究还发现，干扰素α还具有降低肝癌复发转移的功能。复旦大学就做过关于扰素α和肝癌复发转移关系的研究。结果发现，在小鼠模型中，α-干扰素可以显著降低癌细胞的转移，降低37.5%的肝内复发率，还可以延长小鼠近一倍的生存期。且这种效果会随着α-干扰素浓度的增加而增强[5]。
总的来说，干扰素α不仅能抑制乙肝病毒的活跃，还可以参与免疫调节改善肿瘤微环境，最重要的是能预防肿瘤的复发和转移。
看起来毫无相干的“免疫治疗耐药性”与“干扰素α”又是怎么扯上关系的呢？
樊嘉院士首先基于临床证据发现，在部分晚期肝癌患者中，干扰素α联合PD-1抗体，可以显著缩小肿瘤体积并对患者肺转移同样具有明显的抑制作用。
随后，研究团队进行进一步的研究，他们构建了一个小鼠自发肝癌模型与原位移植瘤体模型。随后进行了干扰素α、PD-1抗体和两种药物联合治疗。结果发现，联合治疗组能够帮助恢复小鼠的免疫系统，抑制肝癌的进展。
为了明白其中的机制，研究人员进行了下一步的研究，发现CD27+CD8+T细胞是关键。这是一种特殊的T细胞亚群，具有强大的免疫功能。
研究发现联合治疗组的小鼠肿瘤组织中存在这类免疫细胞聚集，且联合治疗组疗效也最好，这说明干扰素α可以增加此类免疫细胞在肿瘤组织中的聚集，从而提高免疫治疗的疗效，就像“哨兵”一样，可以引导动员免疫卫士攻击杀死肿瘤细胞。
另外，研究还发现，肝癌细胞和免疫细胞之间存在着能量竞争关系，它会抢夺免疫细胞所需的能量，导致免疫细胞获取能量受限，免疫功能随之下降，进而出现免疫耐药的情况。简言之，肿瘤细胞与免疫细胞“抢饭吃”，导致免疫细胞因缺乏能量而变得虚弱。
而干扰素α可以抑制肿瘤细胞的代谢，踢翻它的“饭碗”，让肿瘤细胞摄取营养物质的能力降低，肿瘤细胞不再与免疫细胞争抢能量，从而恢复免疫细胞的正常能量代谢过程，增加免疫细胞的活力，从而逆转免疫耐药的情况[1]。
因此，干扰素α不仅可以逆转免疫耐药的情况，还可以增强免疫治疗的治疗效果，两者形成了完美的联动。这也是其被纳入2022版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》肝癌辅助治疗后的又一次突破[6]。
这次研究结果有望从根本上解决免疫治疗的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新的思路。目前该项研究处于动物试验期，距离临床应用还有一定的距离，希望后续的研究能给我们带来更多惊喜，造福更多肝癌患者。
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