本期专家
朱震宇 教授
解放军总医院第五医学中心肝病医学部
肝病外科主任
胆管癌（CCA），这是一种被人们“低估”的恶性肿瘤，也是一种曾经“缺医少药”的癌症。
虽然胆管癌只占所有肝胆恶性肿瘤的10%-15%[1]，患者群体较少，但常规治疗方式有限，整体预后较差，5年生存率大约为5%-15%[2]。
好在，近年来分子靶向药物和免疫药物的不断出现，让胆管癌患者也迎来了“春天”——胆管癌的治疗获得了许多可喜的突破。
01
靶向治疗——胆管癌的创新疗法
在靶向治疗方案出现前，胆管癌的治疗手段不多。
切除手术可以让胆管癌患者获得根治机会，但多数患者发现时已是中晚期，难以手术。
对于不可手术或不适合局部治疗的胆管癌患者来说，化疗和放疗是主要的治疗方式，但患者们会深受各种副作用的困扰[3]。
靶向治疗药物的出现，一定程度上改变了胆管癌治疗的窘境，让患者有了很多的治疗选择和长期生存的可能。
目前可用于胆管癌治疗的靶向药主要是佩米替尼、艾伏尼布等。
目前已获批的胆管癌靶向药及其适应症
1.全球首个获批的胆管癌靶向药：佩米替尼，也是唯一一个在中国获批上市的胆管癌靶向药
据研究显示，15%-20%的胆管癌患者存在 FGFR2 遗传基因突变[3]。
目前，针对 FGFR2 基因的胆管癌靶向药主要有佩米替尼、艾伏尼布和 futibatinib。
佩米替尼是全球第一款获得美国 FDA 批准的胆管癌靶向药物，2020 年 4 月被批准用于治疗成人晚期胆管癌[4]。
佩米替尼在用于治疗化疗失败晚期胆管癌中，表现出了良好的效果。海外注册临床中，佩米替尼二线治疗 FGFR2 融合胆管癌患者的客观缓解率（ORR）达到35.5%，疾病控制率（DCR）高达82.2%，患者的中位生存期（mOS）可延长到21.1 个月[5]。
中国注册临床的结果更加惊艳，佩米替尼二线治疗FGFR2融合胆管癌患者的客观缓解率达到60%，疾病控制率高达100%，患者的中位无进展生存期（mPFS）长达9.1个月[6]。
基于中国注册临床数据，今年3月29日，佩米替尼（商品名：达伯坦®）正式获得我国国家药品监督局批准上市，成为国内首款获批的胆管癌靶向药，为我国胆管癌患者的治疗提供了新的选择。
2.针对IDH1突变：艾伏尼布
除了FGFR基因突变外，胆管癌发生相对较多的还有 IDH 基因突变。研究数据显示，10%-23%的肝内胆管癌会出现 IDH1/2 基因突变[7]。
艾伏尼布（Ivosidenib）作为一种针对 IDH1 突变的口服靶向抑制剂，在既往化疗失败的73例 IDH1 突变晚期胆管癌的Ⅰ期研究中取得了不错的疗效。该研究结果显示，艾伏尼布组疾病控制率为62%，中位生存期超过一年 [8]。
在关键性 Ⅲ 期临床试验中，研究表明：艾伏尼布让患者的无进展生存期显著提高了接近一倍[9]。
数据来源：参考文献[9]
根据今年更新的第二版美国NCCN肝胆癌临床实践指南， Ivosidenib 可以作为不能切除或转移疾病进展后IDH1突变胆管癌的后续治疗方案[7]。
3.最新获批的靶向药：futibatinib
就在本月，2022年10月1日，美国FDA批准了 futibatinib (Lytgobi®) 用于伴有 FGFR2 基因融合或重排的既往治疗过的、不能切除的、局部晚期或转移性的成年肝内胆管癌患者。
futibatinib 属于 FGFR1-4 抑制剂，也是迄今为止第四款获得FDA批准的胆管癌靶向药物。
futibatinib 的Ⅱ期FOENIX-CCA2研究显示，futibatinib 的客观缓解率（ORR）高达41.7%，疾病控制率为82.5%，有72%的患者持续缓解时间超过6个月，证明大部分患者能得到持续长久的生存获益[10]。
这项药物的获批对于胆管癌患者来说，既是一个新的里程碑，又是一个可能改善预后的新希望。但这款产品目前尚未在我国获批上市。
4.胆管癌其他靶点药物[11-15]
数据来源：参考文献[11-15]
02
免疫治疗——有望改善胆管癌患者生存
继靶向治疗之后，为了让胆管癌患者生存更长、更好，免疫治疗逐渐成为了胆管癌治疗的新研究方向。
相对靶向治疗和其他传统治疗手段来说，免疫治疗的优势在于能让患者获益更持久，即使停药，免疫系统仍然能依靠“记忆力”发挥抗癌作用，延长患者的生存期，提升生活质量。
胆管癌以及大多数胆道恶性肿瘤（BTC）的发生，都与胆道慢性炎症密切相关。长期的慢性炎症可以促进肿瘤微环境形成，引起胆管上皮内瘤变，然后逐渐发展到原位癌、远处转移[16]。
由于慢性炎症与肿瘤免疫抑制微环境的形成关系密切，因此，免疫治疗也能在胆管癌的治疗中发挥重要的作用。
一、免疫单药
既往研究发现，PD-1单抗对 MSI-H/dMMR或TMB-H（TMB>10）胆管癌病人能取得较好和较持久的疗效[3]。
Keynote⁃158 研究结果显示，帕博利珠单抗的客观缓解率为40.9%，患者的总生存时间可超过两年[3]。
由于患者临床获益数据良好，CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2021版推荐帕博利珠单抗可以用于治疗晚期二线及以上且 MSI-H/dMMR 的患者[17]。
二、免疫联合治疗
在临床中，更多免疫联合治疗手段在逐步探索中，为胆管癌患者提供了更多治疗选择。
1.度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂
在 2022 ASCO-GI 大会上，首个评估度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂一线治疗晚期胆道癌的 TOPAZ-1 Ⅲ 期研究结果公布[18]。
数据来源：参考文献[18]
研究结果显示，与单独采用化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗的组合疗法将患者的死亡风险降低了20%，总生存期也得到了显著改善[18]。
这一结果同时表明，在标准化疗中添加免疫疗法，确实可以为胆道恶性肿瘤患者带来有意义的总体生存获益。
今年9月，度伐利尤单抗联合化疗作为晚期胆道癌患者的首个免疫治疗方案在美国获批。2022年更新的第1版NCCN肝胆癌指南中，也新增了度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂作为胆道恶性肿瘤的一线治疗方案。
2.纳武利尤单抗+吉西他滨+顺铂
纳武利尤单抗联合吉西他滨+顺铂的方案有效率达36.7%，中位总生存期超过一年。该方案被CSCO 胆道恶性肿瘤诊疗指南2021推荐作为一线治疗选择[17]。
3.信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨+顺铂
免疫治疗联合方案的治疗效果已经得到了权威指南的认可，但延长患者生存期的探索却从未止步。
今年的 ASCO-GI 会议上，还发表了一项来自中国科学院肿瘤医院的研究，这是一项评估一线免疫治疗+抗血管生成靶向药物+化疗用于治疗晚期胆道恶性肿瘤的 Ⅱ 期试验，有希望带给胆管癌患者一种更加安全、有效的治疗方案[19]。
数据来源：参考文献[19]
该研究的用药方案是信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨+顺铂，结果显示：联合方案可以有效延长患者的无进展生存时间和总生存期，并且安全性可控。
这也意味着，信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨+顺铂可能成为一种新的一线治疗选择。
此外，针对晚期胆管癌二线治疗的免疫治疗与靶向治疗联合、免疫联合、免疫治疗与其他治疗联合的应用方案也在正在研究中。
这些联合方案同样有望成为改善胆管癌患者生存期的新选项，结果值得我们期待。
总结与展望
过去，胆管癌的治疗手段和效果有限，患者生存及预后都不乐观；但随着药物治疗研究的不断突破，胆管癌“缺医少药”的局面正在逐渐被改写。
我们也期待未来能出现更多靶向和免疫治疗方案，提高胆管癌患者的生存获益，继续为胆管癌患者带来好消息！
专家简介
朱震宇 教授
解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病外科主任
中国研究型医院学会肝病专业委员会青委会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会委员
中国抗癌协会胆管癌协作组委员
中国研究型医院学会肿瘤介入委员会委员
中国医师协会机器人外科分会青年委员
全军器官移植委员会青年委员
吴阶平医学基金会全国肝胆病咨询专家
iliver杂志编辑部青委
中华器官移植杂志、器官移植杂志通讯编委
中华临床医师杂志（电子版）特约编辑
全国脱贫攻坚奖创新奖获得者
门诊时间：
周一上午、周三上午、周五上午
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肝癌
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