温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
责任编辑：觅健科普君
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由于肝癌发病“静悄悄”，首次诊断时，只有不到30％的肝癌患者适合接受根治性手术治疗[1]。那这是否意味着：晚期肝癌患者就无法得到根治性治疗呢？
不是的！实际上，通过转化治疗仍然有可能使晚期患者的肿瘤可以被控制、缩小、甚至降期，原本不可切除的肿瘤在治疗后具备了可以切除的条件，有望得到根治。
01
肝肿瘤超过10公分伴有癌栓
但她成功度过“鬼门关”
肝癌患者柏阿姨就是转化治疗的受益患者之一。
来自安徽的柏阿姨在2020年年初的一次体检中发现了“肝脏占位”。虽然当时还没有确定是不是肝癌，但这个结果让柏阿姨忐忑不安，夜里怎么都睡不好觉。
考虑到医疗水平等问题，犹豫了一周的柏阿姨最终决定前往上海就诊。3月底，柏阿姨正式入院接受检查和治疗。通过肝脏增强CT发现，柏阿姨的肝左外叶的肿块已经有10×8.4cm且伴有坏死，邻近下腔静脉和门脉左支内还有部分癌栓形成，病情较为复杂。
上海东方肝胆外科医院肝外一科副主任李楠教授在经过严谨的评估后，为柏阿姨制定了转化治疗方案。3个月里，柏阿姨总共进行了1次介入治疗以及4次PD-1抑制剂联合靶向治疗。
2020年7月初，转化治疗告一段落。柏阿姨的复查结果显示，肝脏肿瘤有明显缩小，下腔静脉癌栓消退，评估转化治疗的疗效良好。
7月底，柏阿姨就进行了肝肿瘤及癌栓切除手术。手术无惊无险，很是顺利。术后，柏阿姨还进行了4次靶向+免疫治疗来巩固疗效，期间没有出现严重不良反应。
现在的柏阿姨仍然坚持定期复查，最近一次的复查结果很好，肝脏增强CT显示未见肿瘤复发，甲胎蛋白AFP的水平也在正常范围内。
02
肝癌转化治疗，目前有哪些有效方案？
转化治疗的常用方案包括局部治疗（介入治疗、放疗等）、系统治疗（靶向治疗、免疫治疗）以及各种联合治疗方案。
靶免联合方案
近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或靶向药物用于治疗晚期肝细胞癌已显示出较好的疗效，患者的中位生存期能明显提高至20个月左右，客观缓解率超过20%，比单药治疗具有更好的转化潜力，也为序贯外科根治性手术提供了可能[2]。
靶免联合治疗已经成为肝癌转化治疗的重要方式之一。目前常用且疗效较好的靶免联合方案有以下几种：
1.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法，也是目前肝癌的一线抗肿瘤治疗方案之一。
IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐单抗组相对于索拉非尼组，中位无进展生存期分别为19.2 个月和 13.4 个月，能显著延长患者无进展生存时间，同时死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35％[3]。
2.信迪利单抗联合贝伐珠单抗
不仅进口药物在肝癌治疗方面取得了不错的疗效，高效便宜的国产免疫药物也为广大肝癌患者带来了希望。
2021年6月21日，国际知名医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上刊登了信迪利单抗（达伯舒®）联合贝伐珠单抗（达攸同®）用于晚期肝癌一线治疗的随机、对照、开放多中心II/III期关键临床研究（ORIENT-32）结果。
研究结果显示，对比索拉非尼单药组，联合组的患者中位无进展生存期达到4.6个月，明显长于索拉非尼组（2.8个月）；联合组患者的客观缓解率是索拉非尼组5倍，总生存期也明显高于索拉非尼组[4]。
在近期开展的2022 ESMO大会中，一项探索信迪利单抗联合贝伐珠单抗对潜在可切除肝癌（HCC）转化治疗的 Ⅱ 期临床研究结果同样喜人[5]。
该研究结果显示，患者客观缓解率为23%，疾病控制率高达90%；其中17例患者（56.7%）符合预先设定的肝切除标准并接受了肝切除，达到了很好的手术效果，并且术后持续稳定，目前肝切除术患者没有肿瘤复发[5]。
局部联合系统治疗方案
1.HAIC+PD-1抑制剂
HAIC（肝动脉灌注化疗）作为局部治疗手段，与PD-1抑制剂的联合应用，“双管齐下”能提高整体疗效。
2020年ASCO年会上，中山大学附属肿瘤医院徐立教授等人的一项临床试验亮相[6]：针对局部晚期、潜在可切除的肝癌患者，在信迪利单抗联合HAIC治疗中2例得到了完全缓解，7例达到了部分缓解；值得一提的是：成功转化率: 72.4%（21/29)，19 (65.5%) 接受肝切除术，其中3例(15.8%) 达到病理学完全缓解（pCR），大部分在手术前只接受了2个周期的联合治疗方案。
该研究结果表明信迪利单抗联合HAIC对于局部晚期、潜在可切除的肝癌患者可实现较高的手术转化率。
三联治疗方案
三联疗法逐渐崭露头角，成为了晚期肝癌一线治疗的新突破。
1.HAIC＋PD-1抑制剂＋仑伐替尼
2020年ESMO-ASIA会议上公布了来自石明教授团队的一项多中心的回顾性真实世界研究结果[7]，HAIC＋PD-1抑制剂＋仑伐替尼三联方案对比仑伐替尼治疗晚期肝癌可使患者长期获益，数据惊艳。
按照mRECIST标准，三联疗法客观缓解率（ORR）高达67.6%，其中完全缓解率（CR）高达14.1%，高ORR为更多的患者提供了转化切除及后续治疗的机会；
平均无进展生存时间（mPFS）长达11.1月，突破了既往晚期肝癌一线方案的PFS数据，为患者带来更长的无进展生存时间。
2.TACE+SBRT+阿维鲁单抗
由香港大学医学院外科系及临床肿瘤学系开展的一项开创性三联疗法（START-FIT）的Ⅱ期临床试验研究疗效十分惊喜：将TACE、放疗和PD-1抑制剂顺序使用，超过50%的晚期肝癌患者在接受治疗后能获得“治愈”机会[8]！
该试验入组的33名患者都完成了治疗，直到治疗结束，最终有18名患者达到了手术治疗的标准，共占比55%。
从肿瘤缓解情况来看，所有的33名患者中有14名（占比42%）患者获得了完全缓解（CR）。研究者确认的治疗客观缓解率（ORR）为67%，其中完全缓解率为42%，部分缓解率为24%。
在生存时间方面，这些患者的中位无进展生存（PFS）时间长达20.7个月，中位总生存时间（OS）也达到了30.3个月，两年内局部控制率达到了92%。
另外值得一提的是，在经过三联治疗后接受了根治性手术治疗的患者，经过长达2.5年的随访，两年生存率超过90%。
在安全性方面，最常见的不良反应是暂时性肝功能紊乱和轻微的免疫相关反应，总体来说耐受性较良好。该研究已经刊登在《《柳叶刀·胃肠病和肝病学》。
当然，这项临床研究还面临着患者样本数量较少、在三联治疗选择的药物上是否可以调整等问题，期待未来更进一步研究和探索。
3.特瑞普利单抗＋仑伐替尼＋化疗
在肝内胆管癌领域，三联方案也有令人欣喜的治疗新进展。
最新治疗方案用上了特瑞普利单抗＋仑伐替尼＋吉西他滨＋奥沙利铂的三联方案，旨在通过化疗的全身治疗和靶向治疗的精准治疗。主要适用于临床分期为IIIB期和IV期的不可切除的肝内胆管癌患者。
复旦大学附属中山医院的樊嘉院士和周俭教授共同开展了一项II期临床研究，纳入了30位经病理确诊的未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌的患者[9]。
研究显示，经过治疗后客观缓解率（ORR）达80%，1例患者获得完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）达到了93.3％，其中有2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗[3]，说明本疗法不仅能有效缓解肿瘤负荷，也就是在很大程度上能缩小肿瘤，消灭远处的微小转移灶，甚至可以让患者重获手术“治愈”的机会，大大延长生存期。
更值得一提的是，在经过了8.4个月的中位随访时间后，仍有66.4%的患者处于无进展状态，半年生存率（OS）达到了90%，这意味着这项新三联疗法能够有效控制病情进展，显著延长了患者的生存时长，打破了既往的治疗窘境。
在安全性方面，虽然在治疗过程中有43%患者出现3级或以上不良事件，较为常见的是中性粒细胞减少、皮疹、黄疸。但在经过对症处理后好转，且能继续耐受后续的治疗。
这项三联疗法获得了非常理想的生存数据，为后续的研究奠定了坚实的基础。对于患者而言，又多了一项可用的强效抗癌疗法，有希望进一步提高生存质量，甚至还有希望逆转无法手术的困境。期待后续能呈现更精彩的疗效，尽早惠及更多肝内胆管癌患者。
总结
转化治疗是是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一。但无论采取什么治疗方案，实现长期生存是我们的最终目标。相信未来能有更多的综合性治疗方案，给中晚期肝癌患者带来更多的生存获益。
接好运！期待有更多中晚期肝癌患者能和柏阿姨一样，能在抗癌路上走得更好、更远。
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肝癌
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