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最新研究表明AMPA受体棕榈酰化缺陷小鼠的环境恐惧记忆延长

创伤后应激障碍(PTSD)是由经历或目睹创伤事件引起的一种精神和行为障碍。当患者受到刺激时,通常会回忆起可怕的恐怖经历。

离子型谷氨酸受体AMPAR的表达与兴奋性突触强度密切相关,其主要有磷酸化和棕榈酰化两种修饰方式,所谓棕榈酰化,即棕榈酸通过硫酯键与细胞内半胱氨酸残基共价连接。通常,棕榈酰化作为一种粘性标签,可以将蛋白质(包括许多神经元受体和离子通道)定向到质膜上的特定区域或特定的细胞内膜或囊泡,比如棕榈酰化调节AMPA受体的突触表达——抑制GluA1与突触后4.1N蛋白的相互作用,稳定LTP中AMPA受体的表达。GluA1棕榈酰化位点的突变导致基于高兴奋的癫痫发作,临床使用的抗癫痫药物的抗休克作用降低。之前的研究结果表明,AMPA受体的棕榈酰化依赖性调节异常可能导致高兴奋性,削弱整个大脑网络稳定性的维持。

那么棕榈酰化缺陷突变是否会导致其他神经精神病样症状呢?

2022526日,日本国立先进工业科学技术研究院(AISTTakashi Hayashi团队在Neuropsychopharmacology发文:AMPA受体棕榈酰化缺陷小鼠的环境恐惧记忆延长。

该团队使用GluA1C811S小鼠(Ser替代Cys811生成的缺乏GluA1棕榈酰化位点的小鼠)作为模型鼠,转棒测试中其掉落延迟时间、平衡木测试中的移速,滑倒次数等指标与WT鼠相当,而步态分析结果表明其步态特点与WT鼠相似。此外,Barnes迷宫和T迷宫测试中,GluA1C811S小鼠与WT小鼠的错误率等指标没有差别,社交测试中GluA1C811S小鼠未表现出社交缺陷。非相关位置学习测试(non-associative place-learning test)结果显示两种鼠在相同模式组合中运动性显著降低,而在不同组合组中没有变化,即GluA1C811S的空间辨识能力没有被影响。上述结果表明GluA1C811S在静息条件(basal level without intense shock)下不会影响行动能力,空间记忆和学习能力以及社交能力

1GluA1C811S小鼠与WT鼠的平衡木测试和步态分析

接下来,该团队又对模型鼠的焦虑程度进行评估。在明暗转换测试中GluA1C811S小鼠移动距离等指标正常,旷场实验中移动距离与中央所待时间等指标与WT没有差异,此外,高架十字迷宫实验与新环境诱发的低食欲测试(novelty induced hypophagia test)中,二者的各项指标也没有差异。上述结果表明焦虑样行为不受棕榈酰化突变的影响

2GluA1C811S小鼠与WT鼠的明暗转换测试与旷场实验

接着,该课题组又对模型鼠的抑郁样行为进行测试,强迫游泳和悬尾实验中的不动时间与WT没有差异,即GluA1C811S不会引起抑郁样行为

3GluA1C811S小鼠与WT鼠的抑郁样行为测试

最后,课题组通过情境和线索恐惧训练测试(contextual and cued fear conditioning tests.)对GluA1C811S小鼠的恐惧记忆进行评估。结果显示GluA1C811S小鼠与WT鼠在训练期间的僵直状态(freezing behavior)与移动距离相当,然而,在训练后35天、49天、125天再次将两组鼠放入之前的训练箱时,GluA1C811S小鼠则表现出更激烈的僵直状态;同样的,GluA1C811S小鼠的线索型恐惧记忆也强于WT小鼠,并且这种强化现象能持续到恐惧训练后的140天。这些结果表明,GluA1C811S小鼠具有较强的恐惧泛化能力。

4:情境和线索恐惧训练测试

由于杏仁核在恐惧记忆中的重要作用,为了进一步探究恐惧记忆消退减弱的原因,课题组电生理实验发现GluA1C811S小鼠BLA锥体神经元AMPA受体与NMDA受体介导的突触电流的比率增加,酰基生物素交换(ABE)结果显示GluA1C811S小鼠的杏仁核切片中GluA1棕榈酰化水平降低,同时,WB结果显示GluA1C811S小鼠杏仁核突触后致密区(PSD)的GluA1表达增加。这些数据表明,情景恐惧消除受BLA突触后GluA1棕榈酰化的调节

5:杏仁核中AMPAR亚基含量测定

综上,本文用全面的行为学测试揭示了GluA1棕榈酰化突变将会增加GluA1插入到杏仁核突触后致密区的数量,造成AMPAR/NMDAR比率升高,引起神经元电生理特性改变,从而减弱小鼠的恐惧消除能力,并且这种突变不会引起小鼠社交障碍和空间学习、记忆能力等缺陷。这些结果暗示了一种PTSD的治疗策略:在最初的创伤事件后不久,适当调节BLA中锥体神经元的GluA1棕榈酰化可能在预防PTSD中起到重要作用。


文献来源

https://www.nature.com/articles/s41386-022-01347-9.pdf

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