帕金森（PD）是一种神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNc）多巴胺神经元缺失，异常的基底神经节网络活动与严重运动功能障碍。PD导致的运动异常，如僵硬、震颤和运动迟缓，可通过左旋多巴给药或针对STN区域的高频脑深部刺激（DBS）治疗。此外，帕金森病患者也有运动学习障碍，特别是学习速度较慢和记忆障碍。除了运动症状外，患者通常会患有抑郁和焦虑。识别导致帕金森病的运动和非运动缺陷的神经回路机制有助于开发新的治疗方法。
丘脑束旁核（PF）与基底节有广泛的连接，对运动行为有重要作用，PF的DBS可以调节与PD相关的病理生理变化。
基于这些观察结果以及PF丘脑对NAc的投射特点，2022年6月8日晚23时，美国麻省理工学院冯国平教授团队在Nature上发表了题为“Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice”的研究论文。该文章系统地研究了PF输入到基底节核的连接性和功能，并论述了它们与运动和非运动疾病表型的相关性。
首先，课题组研究了PF-STN，PF-NAc, PF-CPu三种投射的特点。霍乱毒素B亚单位（CTB）逆行标记的CPu或STN投射PF神经元定位在外侧PF中，而NAc投射PF神经元定位在内侧PF中。AP记录结果显示，PF-NAc的放电频率高于PF-STN， PF-CPu。PF-NAc, PF-CPu的EPSC电流幅度大于PF-STN。这些结果表明，投射到CPu、STN和NAc的PF神经元属于不同的亚群。
接着，课题组探究了PF不同亚群神经元对行为的影响，通过光遗传抑制PF-CPU的投射，使小鼠在旷场测试中的移动距离增加，而抑制STN神经元则使得第二天移动的延迟下降，此外，转棒训练后只会造成STN神经元的AMPAR/NMDAR的比率增加，这表明：PF-CPu神经元与一般的运动活动有关，而PF-STN神经元与运动学习有关。此外，课题组发现CPU-D1神经元主要接受STN-PV神经元的投射，抑制Pv或Vglut2-STN神经元活动后发现，只有Pv抑制组在运动学习中受损。在体钙成像记录显示：与Vglut2神经元相比，Pv神经元具有更高的兴奋性。荧光成像结果表明该Pv神经元投射到GP和SNr。此外，猕猴脑切片染色也发现Pv神经元与Vglut3共表达，即兴奋性STN-pv投射方式在物种间是保守的。
鉴于NAc在焦虑和抑郁中起着关键作用，课题组抑制了PD小鼠PF-NAC的投射，发现其糖水偏爱得分下降，悬尾测试和强迫游泳中不动时间增加，这些实验表明PF-NAc与抑郁样行为有关，而在体钙成像记录再次验证了三种PF投射神经元亚群在三种行为学中的不同作用。
上述研究结果证明抑制野生型小鼠的PF-CPu神经元可导致运动能力的增加，因此课题组推测PF-CPu回路的投射增强可能是PD小鼠运动能力减少的原因，并通过光遗传抑制PF-CPu神经元改善了PD小鼠的运动能力，此效果可持续较长时间。因此，抑制PFC-CPu神经元为长期挽救PD小鼠的运动缺陷提供了一种途径。
此外，课题组通过光遗传激活了PF-STN环路，缓解了PD小鼠运动学习障碍，并导致学习诱导的环路活动增强；而激活PF-NAc神经元，则改善了PD小鼠抑郁样行为。因此，调节PF回路是挽救PD小鼠运动和非运动缺陷的有效途径。
既然光遗传调控PF环路活动可以改善PD样行为，那么采用分子生物学的化学遗传是否也能改善PD样表型呢？
课题组发现，α7-nAChR激动剂给药导致HFS后AMPA/NMDA比值的增加，而Pv-STN神经元表达高水平的α7-nachr。在注射了PNU282987的PD小鼠中进行旋转木棒训练时，检测到Pv-STN神经元的突触强度增加，并且伴随着运动学习的显著改善。此效果可以被Pv-STN神经元的抑制剂所阻断，这表明Pv-STN神经元中α7-nAChRs的激活是改善PD样行为的必要条件。同样地，α6-nAChR拮抗剂抑制PFC-CPu可以缓解了PD小鼠的运动缺陷，而在PD小鼠的NAc中局部注射β2-nAChR激动剂，可改善其抑郁样行为。
总的来说，本文通过光遗传结合行为学测试，发现靶向调控PF环路中不同的神经元亚群活动可以改善PD小鼠中不同的行为学缺陷，而分子学实验结果表明：可以通过药物调控不同的nachr来缓解帕金森病的不同运动缺陷，为PD的药物学研究提供了新的方向。
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x
涉及行为学实验
“关注我们，实验不走弯路”
联系客服
