FOXG1杂合子小鼠可模拟FOXG1综合征患者所表现出的认知和记忆障碍、运动协调能力受损以及焦虑样表型等特征

FOXG1是前脑转录因子家族的成员，主要表达在前脑神经祖细胞。在人类中，FOXG1单个等位基因的突变导致FOXG1综合征（FS）。FS是一种新定义的罕见的、具有破坏性的神经发育异常疾病，其症状包括严重的智力障碍、自闭样表型、不自主和持续的抽搐运动、饮食和睡眠障碍，并伴有癫痫、易怒和过度哭泣等特征。而在小鼠中，FOXG1基因的完全敲除导致大脑半球明显减少，且有大量研究发现FOXG1 HET鼠（Foxg1 Heterozygous）可以模拟FS病人的一些行为学和大脑形态学缺陷，这些研究肯定了FOXG1 HET鼠对于研究FS的可行性。然而，过去对FOXG1 HET鼠的行为研究比较零散，并且没有文献研究过以往FOXG1 HET鼠性别之间的差异，而这些差异对于以FOXG1 HET鼠研究FS的课题同样重要。

在此背景下，俄勒冈健康与科学大学Jacob Raber课题组于2022年6月8日在Frontiers in Pharmacology上发表了题为Behavioral Phenotypes of Foxg1 Heterozygous Mice的研究型文章，该文章总结了FOXG1 HET小鼠模拟的人类FS个体的几种典型症状。

首先，课题组评估了FOXG1 HET小鼠的运动，空间学习能力和焦虑样行为，旷场实验的结果显示FOXG1 HET小鼠三天内的移动距离显著高于WT鼠，而其在旷场中央停留时间却比WT鼠低。此外，在新物体识别测试结果显示雌性小鼠识别物体的时间高于雄性，而辨别指数分析显示FOXG1-HET鼠的物体识别能力低于WT鼠。这些数据表明FOXG1杂合子小鼠具有焦虑样表型与认知障碍。

图1| FOXG1-HET和WT小鼠的OFT和NOR测试结果

接下来，课题组采用挂线实验（Wire Hang Test——金属线固定在两个垂直支架上，将小鼠放在电线上，使它们仅用前爪悬挂）测试了FOXG1-HET鼠的运动协调能力，结果显示：FOXG1-HET鼠得分低于WT鼠，值得注意的是，WT鼠中雌性爬线过程中掉落次数低于雄性，而在FOXG1-HET鼠中相反，并且FOXG1-HET鼠到达线另一端所用的时间显著高于WT鼠。这些数据表明FOXG1-HET鼠的运动协调能力受损，且运动协调能力可能由性别和FOXG1基因共同调控。

图2|Foxg1 HET和WT鼠在挂线试验中的表现

随后，课题组又以Y迷宫实验再次测试了FOXG1-HET鼠的活动水平和海马依赖性的自发交替行为。结果显示：两组鼠在Y迷宫中依次连续进入Y迷宫全部三个臂的次数没有差异，然而，FOXG1-HET雌性鼠进入Y迷宫臂的总次数显著高于FOXG1-HET雄性鼠和WT鼠。这些数据进一步验证了FOXG1杂合子小鼠所具有焦虑样表型。

图3|Foxg1 HET和WT鼠的Y迷宫测试

最后，课题组在情境和线索恐惧记忆测试中对FOXG1-HET鼠进行僵直状态记录。结果显示：与WT鼠相比，FOXG1-HET小鼠在电击过程中活动能力增强，僵直状态持续时间减少；而在隔天将小鼠重新放进相同房间以唤醒其恐惧记忆时，FOXG1-HET小鼠的僵直时间依然显著低于WT鼠；此外，在电击前的警报声音响起时，两组鼠的僵直时间都因恐惧而增加，但是FOXG1-HET小鼠的僵直时间明显低于WT鼠。这些数据表明，FOXG1杂合子小鼠具有恐惧学习能力障碍，暗示其与记忆有关的脑区如海马受损。

图4|Foxg1 HET和WT鼠的恐惧学习和记忆测试

综上，本文采用了一系列完善的行为学测试，分析并验证了FOXG1杂合子小鼠可以模拟FS患者所表现出的认知和记忆障碍、运动协调能力受损以及焦虑样表型等特征；并暗示FOXG1可能与性别基因共同调控其行为学表型；该研究肯定了FS以及ASD等神经发育障碍疾病动物模型——FOXG1-HET小鼠的可靠性。

文献来源

https://doi.org/10.3389/FPHAR.2022.927296

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