浙江大学李浩洪组联合揭示无名核及其参与的SI-LHb环路在奖赏缓解抑郁样行为机制中的重要作用

外侧缰核（LHb）与情绪加工有关，并与各种精神疾病如抑郁症的发病机制有关。最近的研究表明，基底前脑（BF）向LHb传递奖励或厌恶信号。然而，BF-LHb环路在抑郁症的病理生理过程中的工作机制仍不清楚。

在此背景下，2022年7月8日，浙江大学李浩洪课题组联合暨南大学在Science Advances发表了题为Reward ameliorates depressive-like behaviors via inhibition of the substantia innominata to the lateral habenula projection的研究论文，揭示了BF的亚区——无名核 (SI，substantia innominate)及其参与的SI-LHb环路在奖赏缓解抑郁样行为机制中的重要作用。

首先，课题组通过病毒逆行示踪等技术发现LHb和髓质纹（SM）接受较强的SI-谷氨酸投射。由于SM通常被认为是包含来自缰核以外区域的传入纤维的纤维束，而LHb是SI神经元的主要下游靶点，为了进一步研究SI-LHb投射的特点，课题组采用光遗传的手段发现光激活SI的神经元可以检测到LHb神经元的电活动，并且这些电活动可以被相应的受体阻断剂（CNQX/TTX/PTX）所阻断，这些结果表明SI主要通过单突触连接将兴奋性输入传递给LHb神经元。

由于LHb活动可以通过厌恶刺激和奖励刺激进行调节，为了探究两种刺激对LHb的调节方式，课题组对两种刺激下的小鼠LHb神经元进行了钙成像记录。发现当给予小鼠厌恶性刺激（电击，吹气）会激活SI-LHb的投射，而当给予小鼠奖赏性刺激（糖水，巧克力）则会抑制该神经投射。此外，当同时给予奖赏和惩罚刺激时，该神经环路对奖赏的反应抑制住了对惩罚的反应。

图1|小鼠在惩罚刺激下的钙成像记录结果

由于LHb神经元被厌恶刺激激活可能是促进应激诱导情绪障碍的神经机制。为了进一步研究该机制的工作原理，课题组通过光遗传抑制小鼠大脑一侧SI的谷氨酸能神经元的活动，发现惩罚性刺激下的小鼠LHb神经元的钙信号显著减弱，这表明大多数LHb神经元对厌恶刺激的反应由SI兴奋性输入调节。

图2|抑制小鼠大脑一侧SI脑区在惩罚刺激下LHb脑区的光纤记录

为了确定SI-LHb激活所引起的行为学表型，课题组对小鼠进行了行为学测试，在实时位置偏好(RTPP)测试中，当小鼠进入一个选定的小室时，给予持续光刺激激活SI-LHb环路，并在小鼠离开该小室时终止，结果显示该小鼠在选定的刺激室内停留时间减少。此外，在小鼠舔舐时抑制该环路将导致其舔水行为被抑制，主要表现为舔舐速度降低。即激活SI-LHb环路可以产生厌恶效应并抑制奖励行为。

图3|抑制小鼠SI-LHb环路的RTPP测试结果

研究表明长期刺激LHb神经元活动可以诱发抑郁样症状。课题组利用化学遗传学慢性激活小鼠 SI-LHb神经环路，发现其糖水偏爱度和旷场中央停留时间减少，强迫游泳中不动时间和新奇抑制摄食实验中的进食延迟增加，即表现出严重的抑郁样表型。此外，抑制该神经环路可以改善长期压力刺激导致的抑郁样行为。

图4|慢性激活小鼠 SI-LHb神经环路诱发的行为学表型

如前所述，SI-LHb环路编码的奖励信号可以抑制厌恶信号，那么长期给予奖赏刺激是否也能缓解SI-LHb环路引起的抑郁样行为呢？

课题组由此对慢性激活 SI-LHb神经环路诱导和长期压力刺激诱导的两组抑郁样小鼠模型给予一周的奖赏刺激，发现两组小鼠的抑郁样行为都得到了明显的改善。此外，电生理记录结果显示：奖赏诱导的LHb神经元兴奋性降低被SI-LHb环路激活阻断。这表明奖赏通过降低SI-LHb回路的活性来改善抑郁样行为。

图5|奖赏缓解小鼠抑郁样表型并改变神经元兴奋性

总的来说，本文主要采用光遗传和化学遗传等技术结合行为学研究，发现奖励通过抑制SI- LHb环路来缓解应激诱导的抑郁样行为，该环路将为开发新的临床策略和治疗神经精神障碍提供新思路。

文章来源

https://www.researchgate.net/publication/361872801_Reward_ameliorates_depressive-like_behaviors_via_inhibition_of_the_substantia_innominata_to_the_lateral_habenula_projection

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