广东工业大学吴晓丽、赵子建课题组联合广州医科大学揭示异嗪皮啶治疗东莨菪碱诱导认知和记忆障碍的分子机制

阿尔兹海默症（AD）的发病过程涉及多种致病机制，包括胆碱能功能障碍、氧化应激、炎症反应、淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成。目前，AD的主流治疗药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂和抗炎、抗氧化药物。然而，这些药物具有很大的限制性，比如药效短和易于产生后遗症。

异嗪皮啶（Isofraxidin）是一种香豆素化合物，主要从草珊瑚和芹菜中等传统中医药植物中分离得到。近期研究表明其在预防和治疗AD方面具有巨大潜力。此外，有文献指出，靶向BDNF-CREB-ERK通路的药物能对神经退行性疾病起到保护作用。那么异嗪皮啶是否能作为新的抗AD药物以及其抗AD效果是否与BDNF-CREB-ERK通路有关呢？

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2022年8月3日，广东工业大学生物医学和制药科学学院吴晓丽和赵子建课题组联合广州医科大学在Metabolic Brain Disease上发表了题为Protective efects of isofraxidin against scopolamine-induced cognitive and memory impairments in mice involve modulation of the BDNF-CREB-ERK signaling pathway的研究型论文，揭示了异嗪皮啶治疗东莨菪碱诱导认知和记忆障碍的分子机制。

首先，为了验证异嗪皮啶对东莨菪碱模型鼠空间和认知记忆障碍的治疗效果，课题组对异嗪皮啶（10和 30 mg/kg）注射后的模型小鼠在第三天和第四天与对照组（未注射药物的模型鼠）和WT小鼠一起进行水迷宫测试，结果显示：模型鼠的上台时间显著增加，其在平台上停留时间和穿过平台的次数显著减少，即表现出空间记忆缺陷，而异嗪皮啶可显著治疗这些缺陷，且其对模型鼠的治疗效果具有一定的浓度依赖性。此外，Y迷宫测试结果显示：异嗪皮啶可以使模型鼠减少的进入陌生通道的次数及两通道之间的转变次数增加，且其治疗效果也具有浓度依赖性。

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图1|水迷宫测试结果分析

为了研究异嗪皮啶对脑胆碱能传递的作用，课题组评估了三组小鼠的胆碱能活性指标。乙酰胆碱酯酶活性比色结果显示：模型鼠海马组织乙酰胆碱酯酶活性增加，乙酰胆碱浓度下降；此外，课题组发现模型鼠海马组织中氧化因子MDA含量显著增加，而抗氧化因子GSH含量及 SOD、GSH-Px的活动显著降低；ELSA和WB结果显示模型鼠炎症相关因子（NO 、PGE、IL-1β等）含量也增加，而异嗪皮啶以浓度依赖性的方式缓解上述胆碱能系统的失调和抗炎抗氧化功能障碍。

图2|ELSA结果分析

为了进一步探究异嗪皮啶介导的对东莨菪碱诱导的记忆损伤的保护机制，课题组接着检测了异嗪皮啶在调节与突触可塑性和认知活动相关的几个成分中的作用。WB结果显示：模型鼠海马组织中BDNF含量和TrkB、CREB、ERK的磷酸化水平显著下调，即表现出BDNF-CREB-ERK通路障碍，而异嗪皮啶以浓度依赖性的方式上调该通路的活动水平。

图3|WB结果分析

总的来说，本文揭示了异嗪皮啶可通过调节乙酰胆碱酯酶活性、抑制氧化应激和炎症反应以及调节BDNF-CREB-ERK途径，改善东莨菪碱诱导的认知和记忆损伤。该结论为异嗪皮啶对AD患者认知记忆障碍的治疗效果提供了实验依据。

图4|异嗪皮啶对东莨菪碱诱导的小鼠产生保护作用的分子机制

文章来源

 https://doi.org/10.1007/S11011-022-00980-Z

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