自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社会互动、沟通障碍和重复的刻板行为为特征的神经发育障碍类疾病。ASD通常伴有炎症及脑肠轴功能异常。过去文献表明，肠道微生物群稳态与ASD发病密切相关，自闭症样行为与部分肠道菌群之间的关系已成为近年来研究的热点。然而，目前对肠道微生物调节与自闭症之间的关系的研究仍然匮乏。
在此背景下，2022年9月11日，土耳其Karamanoglu Mehmetbey大学Emre Adıgüzel课题组在Physiology & Behavior发文，证明了益生菌可以缓解产前VPA诱导的自闭症啮齿动物模型中的行为缺陷、炎症反应和肠道生态失调。
首先，课题组在母鼠孕后12.5天腹腔注射VPA，并在其子代小鼠（后文称为VPA小鼠）出生22天后给予盐水、益生菌和/或益生元，随后进行行为学测试，三箱社交结果显示：VPA小鼠对陌生小鼠和空笼的探索时间差异显著减小，其对熟悉鼠和陌生鼠的探索时间差异也减小，即表现出社交障碍和社交新颖性缺陷；矿场测试结果显示：VPA小鼠在旷场中央的停留时间显著缩短，表现出焦虑样表型；Y迷宫测试结果显示其在两臂间转换次数显著减少，表现出重复样行为；而益生元和益生菌给药可显著缓解上述ASD样行为缺陷、焦虑样和重复样行为。然而，VPA小鼠在强迫游泳中的不动时间和PPI（前脉冲抑制）中的表现没有差异。上述结果表明孕期VPA给药可以诱发子代小鼠的ASD样行为学缺陷，而益生菌及其代谢物可显著缓解子代小鼠的ASD样行为缺陷。
图1|VPA小鼠表现出ASD样行为学缺陷
随后，课题组继续探究了造成VPA小鼠ASD样行为缺陷的分子机制，ELISA结果显示：与生理盐水组相比，产前给予VPA可升高血清IL-1β，IL-6，TNF-α，和IFN-γ表达水平，并降低血清IL-10 表达水平；而益生菌和益生元及二者联合给药可显著降低血清IL-6水平，提高IL-10水平，且联合治疗对血清IL-10水平的提高更为显著。上述结果表明：产前暴露于VPA下将引起子代的炎症因子失调，而益生菌和益生元可缓解此症状。
图2| VPA小鼠表现出炎症因子失调
进一步的ELISA结果显示：产前注射VPA可提高和降低子代小鼠血清和海马/前额叶皮质中5-HT表达水平；此外，产前给予VPA显著增加了子代小鼠大脑前额叶皮质的BDNF表达水平。而益生菌和益生元可缓解上述现象，且二者联合给药可显著逆转前额叶中5-HT表达水平的降低。
图3|ELISA对5-HT表达水平的分析结果
最后，课题组在肠道微生物群组成方面，研究了一些门（拟杆菌门和厚壁菌门）和属（乳酸菌和普雷沃菌）的相对丰度。RT-PCR结果显示：产前给予VPA降低了子代小鼠拟杆菌门和普雷沃氏菌属的丰度，并增加了厚壁菌门和乳酸菌的丰度。而益生菌和益生元给药可在一定程度上恢复这些菌种的丰度。
图4|RT-PCR对肠道菌群的丰度分析
总的来说，本文通过比较益生菌和益生元独立和联合治疗对自闭样症状的影响，发现益生菌和联合治疗可有效改善社交互动、焦虑和重复行为，并提高抗炎IL-10水平。此外，益生菌治疗降低了血清IL-6水平，提高了拟杆菌门/厚壁菌门的比率，而联合治疗增加了前额叶皮质5-HT水平。这些发现揭示了自闭症样行为与肠道菌群及相关分子直接的联系。并暗示了益生菌和益生元介导的微生物调节可能是一种缓解自闭症样症状的新的治疗方法。
https://doi.org/10.1016/J.PHYSBEH.2022.113961
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