酒精依赖症（AUDs）是由反复酗酒和长期饮酒戒断后的引起的焦虑等负面影响所诱发。慢性饮酒后，在小鼠和人类大脑中的神经免疫相关基因的表达发生变化，这表明神经炎症与AUDs的联系不可分割。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）免疫激酶体是协调先天免疫反应的关键分子复合物。研究表明，AUDs与NLRP3免疫酶调节反应的激活有关。然而，抑制NLRP3免疫酶体是否以及如何改变酒精摄入和焦虑行为仍不清楚。
在此背景下，2022年12月20日，南京医科大学药学院马腾飞课题组与南京妇幼保健医院周丽课题组在Journal of Neuroinflammation发文揭示了NLRP3通过调控皮质纹状体回路中的谷氨酸能传递来减少酒精摄入并缓解焦虑。
过去研究表明，慢性酒精暴露可激活NLRP3免疫酶体。为了确定酒精过饮是否会引起NLRP3免疫激酶体的变化，课题组将野生型小鼠分为两组，通过灌胃给予水或25%的酒精。WB显示NLRP3在酒精组中的表达量高于水组。
为了研究NLRP3对酒精摄入量的影响，课题组使用了NLRP3 KO小鼠。并对野生型小鼠和NLRP3 KO小鼠都进行了饮酒（DID）和戒断训练。数据显示，与WT组相比，NLRP3KO的酒精摄入量逐渐减少。这些结果表明：NLRP3免疫酶的激活与过度饮酒有关。
行为学结果显示：与酒精戒断后的WT鼠相比，NLRP3 KO小鼠在酒精戒断后，其在旷场中央和高架十字迷宫开放臂中的停留时间较高，这表明NLRP3的下调缓解了戒酒小鼠的焦虑样表型。此外，课题组发现使用MCC950抑制NLRP3的表达后也能对酗酒小鼠产生与下调NLRP3基因类似的抗焦虑效果。
尼氏染色和WB、ELISA结果显示：与酒精戒断后的WT鼠相比，NLRP3 KO小鼠在酒精戒断后，其mPFC和纹状体尼氏小体含量较高；其纹状体脑区caspase-1含量及其纹状体和海马脑区的炎症因子（IL1-β和TNFα）含量相对较低。这些结果表明： NLRP3的下调抑制了酗酒后诱导的炎症级联信号传导和神经元损伤。且进一步的研究结果表明酒精戒断诱发的焦虑等行为伴随着神经炎症进一步促进了酗酒。
电生理结果显示：与酒精戒断后的WT鼠相比，NLRP3 KO小鼠在酒精戒断后，其纹状体中型多棘神经元（MSN）配对脉冲比 (PPRs)相对较高，其NMDAR/AMPAR介导的电流比值较低，这表明NLRP3的下调降低了由酗酒引起的NMDAR介导的谷氨酸能传递的异常增加。
由于纹状体主要接收来自mPFC的谷氨酸传递，那么长时程增强（LTP）刺激mPFC-纹状体回路是否可以阻断NLRP3对焦虑行为的影响呢？课题组由此采用光遗传技术以LTP的方式刺激NLRP3 KO小鼠mPFC-纹状体回路，发现该方式确实阻断了NLRP3对焦虑行为和电生理参数的影响。
总的来说，本文揭示了NLRP3级联信号通路与谷氨酸能传递之间的关系，发现酗酒小鼠mPFC-纹状体回路内NLRP3介导的谷氨酸能传递异常活跃，导致神经炎症和神经损伤，并引发焦虑样行为。该研究结果表明，NLRP3信号通路是酒精依赖症的重要调节因子，也是治疗酒精戒断症状的治疗靶点。
https://doi.org/10.1186/s12974-022-02666-w
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