Cell Reports：王军课题组发现MOR的慢性激活触发纹状体直接通路的GABA能可塑性的改变并诱导负面情绪

长期使用阿片类药物通常会导致多巴胺处于较低水平并诱发一系列对身体的不利影响，这可能导致个体产生对阿片类药物的依赖性。研究表明，纹状体patch间区中的直接通路中棘神经元（dMSNs）含有较高密度的m-阿片受体（MORs），而阿片类药物可直接作用于纹状体中的MORs，其中）位于直接通路的dMSNs投射到脚内核（EP）和黑质网部（SNr）和致密部（SNc），而间接通路的iMSNs投射到苍白球（GPe）。因此，纹状体patch间区作为阿片类药物的直接纹状体靶点，可能对药物强化和复发产生影响。然而，目前仍不清楚急性和慢性阿片类药物暴露如何改变纹状体patch间区dMSNs的活性及其神经输出。

在此背景下，2023年2月15日，德克萨斯A&M生物科学与技术研究所王军课题组在Cell Reports发文揭示了纹状体MOR的慢性激活触发直接通路的GABA能可塑性的改变并诱导负面情绪。

首先，课题组测试了MOR激活是否改变了纹状体向EP脑区表达D1的dMSN神经元的GABA能传递，电生理结果显示：光诱导的dMSN的电流（oIPSC）可被GABAR拮抗剂阻断，证明此为GABAR介导的抑制性电流；而MOR激动剂DAMGO可抑制上述oIPSC并能增加其PPR（配对脉冲比），且这些效果可被MOR拮抗剂CTAP所阻断。进一步的电生理结果发现dMSN与GPh（松果体缰投向苍白球的核团）神经元形成单突触连接，而DAMGO抑制了dMSN→GPh的oIPSCs，并同样增加了PPRs。这些数据表明：MOR急性激活通过突触前机制抑制了GPh神经元中纹状体苍白球（dMSN→GPh）的GABA能传递。

图1| MOR急性激活抑制了dMSN→GPh的GABA能传递

然而，过去研究发现，慢性吗啡暴露会诱导突触变化并改变纹状体MOR水平，这有可能影响纹状体的神经传递。因此，课题组通过电生理实验进一步发现：慢性吗啡给药后，小鼠dMSN→GPh的oIPSC的幅度增强，其PPR减少；且DAMGO对oIPSC的抑制率下降；此外，dMSN→GPh的sIPSC（自发性突触后电流）频率减少，表明突触前GABA释放量减少。这些结果表明吗啡慢性给药增强了dMSN→GPh的GABA能传递，这与之前MOR急性激活引起的结果相反。

图2|吗啡慢性给药增强了dMSN→GPh的GABA能传递

与吗啡相比，芬太尼是一种更有效、更普遍的MOR激动剂。行为学结果显示：与对照组相比，芬太尼慢性给药后的小鼠在旷场中的移动距离显著增加，表现出过度运动表型。免疫荧光染色的结果表明这种过度运动表型主要是由于芬太尼慢性激活了大部分dMSNs 而引起的。进一步的条件性位置偏好实验（CPP）显示芬太尼慢性给药后的小鼠在芬太尼配对室内停留时间显著增加，表现出强烈的位置偏好，而抑制上述芬太尼激活的dMSNs则降低了其CPP得分。上述这些结果表明，芬太尼慢性给药过程中，dMSNs参与编码了与芬太尼奖励相关的学习和记忆。

图3|芬太尼慢性给药对小鼠行为表型和神经元的影响

考虑到与被动给药相比，自我给药往往会导致更持久的突触变化，课题组由此对小鼠进行了芬太尼自我给药训练(IVSA),随后对训练成功的小鼠进行电生理记录，发现IVSA增强了GPh神经元中纹状体GABA能传递。

图4|芬太尼IVSA增强了GPh神经元中纹状体GABA能传递

进一步的研究结果发现，芬太尼IVSA还同时增强了纹状体patch间区MOR阳性神经元和纹状体-黑质SNc-DA神经元的GABA能传递。

图5|芬太尼IVSA对纹状体patch间区（上图）和纹状体-黑质GABA能传递的影响（下图）

最后，课题组研究了投射到SNc的纹状体MOR+神经元对戒断症状和焦虑样行为的影响。行为学结果显示：化学遗传抑制纹状体MOR+神经元降低了慢性芬太尼给药小鼠掩埋大理石的个数，增加了其在高架十字迷宫开放臂内的停留时间和在强迫游泳测试中的不动时间，缓解了其焦虑表型。 这些数据表明，纹状体MOR+神经元的激活有助于急性芬太尼戒断引起的焦虑样行为。

图6|化学遗传抑制纹状体MOR+神经缓解了慢性芬太尼给药小鼠的焦虑表型

总的来说，本文发现慢性吗啡或芬太尼暴露会招募纹状体dMSNs，并触发纹状体patch间区内的GABA能可塑性；对纹状体通路的影响诱导了一种低多巴胺能状态，这可能是急性阿片类药物戒断期间诱发焦虑样行为的基础。这些结果为了解阿片类药物诱导的负面情绪状态导致药物复发的机制提供了理论基础。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112089