在啮齿动物抑郁症模型中，慢性应激显著抑制脑源性神经营养因子（BDNF）-酪氨酸激酶受体B（TrkB）-细胞外调节蛋白激酶（ERK）/蛋白激酶B（AKT）信号通路和成年海马神经再生。成年海马神经再生和BDNF生物合成受cAMP反应元件结合蛋白（CREB）密切控制，盐诱导激酶（SIK）是一种通过磷酸化调节CREB调控转录共激活子（CRTC）核易位的激酶。过去研究发现，慢性应激显著增强了海马中SIK2的表达，但没有增强SIK1或SIK3的表达，导致海马中CRTC1核易位和CRTC1-CREB结合减少。过去研究发现，海马SIK2基因和敲除分别诱导和预防了小鼠的抑郁表型，且这种作用是通过下游CRTC1-CREB-BDNF通路介导的。这些发现表明，海马SIK2-CRTC1通路参与了抑郁症的发病机制，而海马SIK2可能是一种新的、可行的抗抑郁靶点。
在此背景下，2023年2月23日，南通大学药学院江波与Jian-Feng Liu 课题组在Neuropharmacology 发文揭示了SIK2抑制剂可通过强化海马CRTC1-CREB-BDNF通路预防CUMS小鼠的抑郁表型。
首先，为了探究HG-9-91-01的治疗效果，课题组对小鼠进行CUMS造模后进行行为学测试，结果显示：与对照组相比，CUMS小鼠在强迫游泳和悬尾测试中的不动时间显著增加，其糖水偏爱度显著下降，表现出明显的抑郁表型，而 HG-9-91-01（海马立体注射）显著缓解了上述抑郁表型。该结果证明了 HG-9-91-01的抗抑郁作用。
WB结果显示：CUMS小鼠海马SIK2的表达异常增加，且CRTC1的总蛋白和核内表达显著减少，CRTC1的磷酸化程度下降。此外，CO-IP结果显示CRTC1-CREB的结合能力下降；而立体注射HG-9-91-01剂量依赖性的缓解了上述分子的异常表达。这些结果表明HG-9-91-01逆转了CUMS诱导的海马SIK2-CRTC1系统的功能障碍。
随后，课题组研究了HG-9-91-01对BDNF信号通路的影响，WB结果显示：CUMS小鼠BDNF，pERK1/2，pAKT，pCREB的表达显著降低，而HG-9-91-01显著缓解了CUMS对海马BDNF信号级联通路的这种抑制作用。
此外，免疫荧光染色结果显示HG-9-91-01立体注射还增加了CUMS小鼠海马中DCX+细胞和BrdU+/NeuN+细胞数量，即提高了小鼠海马的成年神经发生，且并不影响对照组小鼠海马中的BDNF信号级联和成年神经发生。
为了探究HG-9-91-01的治疗机制，课题组由于HG-9-91-01治疗预防了CUMS诱导的海马BDNF信号级联功能障碍，课题组进一步使用针对CRTC1、CREB、BDNF和TrkB的多个shRNA来确定HG-9-91-01的抗抑郁样作用是否需要海马BDNF系统和CRTC1-CREB的参与，行为学结果表明：降低上述任何一种分子的表达都能阻断HG-9-91-01的抗抑郁效果，证明HG-9-91-01的抗抑郁靶点确实是海马CRTC1-CREB-BDNF通路。
总的来说，本文主要通过行为学测试结合免疫组化和分子学实验发现盐诱导激酶抑制剂HG-9-91-01可通过强化海马CRTC1-CREB-BDNF通路和成年海马神经发生预防CUMS小鼠的抑郁表型。本文的局限性在于该研究只采用了雄性C57BL/6J小鼠和一种啮齿动物抑郁模型，未来研究应将雌性动物和其他抑郁模型纳入研究，以便更深入地了解海马CRTC1-CREB-BDNF通路的抗抑郁机制。
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2023.109437
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