神经元可塑性的改变是应激和情感障碍的联系纽带.研究表明，脑源性神经营养因子（BDNF）、突触标记物突触后密度蛋白95（PSD95）和突触素（SYN）等神经营养因子的减少将会诱发情感障碍。 此外，越来越多的证据表明星形胶质细胞和小胶质细胞的异常激活诱发的神经炎症及氧化应激水平的增加也与情感障碍密切相关。过去对CUMS（慢性不可预测轻度应激模型）小鼠的研究也表明，具有抗炎和抗氧化作用的分子可抑制CUMS诱导的情感性障碍。
虎杖苷（PD）是中草药虎杖的白藜芦醇衍生物，通过调节关键的抗氧化、抗凋亡和抗炎信号通路，具有多种药理和生物活性。过去研究已经证实了PD在帕金森病和痴呆症模型鼠中发挥了抗炎和抗氧化作用，并预防了认知障碍。然而，PD对抑郁和焦虑症的治疗作用目前尚未被探索。
在此背景下，2023年2月20日，沧州中心医院神经内科王建平课题组在ACS Chemical Neuroscience发文揭示了虎杖苷通过抑制神经炎症和恢复突触功能缓解了CUMS小鼠的焦虑和抑郁。
首先，课题组选用CUMS（慢性不可预测温和应激）小鼠模型评估了PD对抑郁表型的治疗效果，行为学测试结果显示：CUMS小鼠糖水偏爱度显著下降，强迫游泳和悬尾测试中不动时间延长，表现出抑郁表型；此外，社交互动测试显示CUMS小鼠表现出社交互动缺陷和社交新颖性障碍；而高剂量的PD给药显著缓解了上述CUMS诱发的抑郁表型。
此外，CUMS小鼠在大理石埋藏测试中掩埋石子的个数显著增加，其在高架十字迷宫开放臂内的停留时间增加，表现出明显的焦虑。ELISA结果显示其海马脑区多巴胺和五羟色胺表达水平显著降低。而高剂量的PD给药显著缓解了CUMS小鼠的上述焦虑表型和DA及5-HT的异常表达。
考虑到突触的功能和结构在抑郁症发病机制中的重要作用，课题组由此检查了几个与突触功能相关的蛋白，WB结果显示，CUMS小鼠海马BDNF，PSD95及SYN表达显著降低。此外，其突触数量和长度异常增加；进一步的WB结果发现PD显著提高了培养神经元中的PSD95和SYN的水平。综上所述，体内和体外实验结果表明PD减弱了CUMS诱导的海马神经元突触缺陷。
神经炎症，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活和促炎细胞因子的释放，也参与了情感性障碍的发病机制。为了确定PD在CUMS诱导的小鼠神经炎症中的作用，课题组检测了海马中小胶质细胞（Iba1）和星形胶质细胞标志物(Gfap)以及促炎细胞因子(IL1β，IL6和TNFα)的表达水平，发现这些炎症因子和Iba1、Gfap在CUMS小鼠中显著上调，而PD抑制了其异常上调，发挥了抗炎作用。
随后，课题组检测了NFκB信号通路，这是CUMS诱导小鼠海马炎症反应的重要通路。IκBα对于NFκB的释放和易位到细胞核至关重要，WB结果显示CUMS小鼠海马中IκBα的磷酸化水平异常增高，而PD抑制了这种磷酸化，暗示PD可能通过抑制CUMS诱导的NFκB信号通路发挥抗炎作用。
此外，课题组研究了PD对CUMS诱导的氧化应激的影响，发现CUMS鼠ROS水平显著升高，包括SOD和GPx在内的抗氧化酶活性降低；其海马区抗氧化酶蛋白（SOD、CAT和GPx）水平下降，而PD则逆转了这一趋势。这些结果表明，PD可抑制CUMS诱导的小鼠海马氧化应激。
最后，课题组检测了Nrf2下游的两个分子HO- 1和NQO-1的表达水平，发现二者在CUMS小鼠海马脑区的转录和翻译水平上的表达都异常下调，而PD显著抑制了这种下调，即PD缓解了CUMS诱导的Nrf2信号通路抑制。
总之，本文的研究结果表明，PD通过抑制氧化应激和神经炎症，并恢复突触结构和功能，有效地抑制了小鼠慢性应激诱导的焦虑样和抑郁样行为。该研究为进一步研究PD治疗应激性情感障碍的治疗潜力提供了依据。
DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00758
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