慢性疼痛严重影响患者的生活质量，是致残的常见原因。在慢性疼痛的管理中最困难的是情绪障碍的共病，包括抑郁和焦虑。胆碱能(ChAT)系统显示出治疗疼痛的前景。增强ChAT系统具有镇痛作用，但它可能加剧慢性疼痛的合并症抑郁。这种矛盾的现象可能是由于ChAT系统在调节痛苦和情绪方面的复杂性。然而，ChAT调节疼痛模式和共病情绪障碍的神经环路基础还远未阐明。
一些研究表明腹侧苍白球(VP)，可能调节疼痛和情绪。虽然VP ChAT神经元在疼痛和情绪中的作用尚未被研究，但它们在VP高度分叉的侧支及其向前额叶皮层和杏仁核的投射表明它们可能通过下游神经元调节疼痛和情绪。
在此背景下，徐州医科大学曹君利、周春艺和肖诚课题组于2023年4月17日在Nature Communications杂志上发文揭示腹侧苍白球胆碱能神经元环路的可塑性调控小鼠疼痛样和抑郁样行为。
由于抑制VP神经元可以缓解疼痛，而刺激这些神经元会加剧疼痛。作者首先探究VP中的ChAT神经的支配是否改变疼痛阈值。注射乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他明来提高小鼠右侧VP中ACh的水平，会降低小鼠双侧机械痛觉阈值。而注射nAChR拮抗剂（MEC）和盐水不会影响小鼠的机械痛觉阈值。这表明增强单侧VP ChAT传递导致双侧机械异常性痛，但正常情况下的ChAT神经支配可能不是维持正常机械痛觉阈值的关键。
为研究ChAT和非ChAT神经元是否介导ACh升高对机械痛阈的影响，全细胞膜片钳记录小鼠VP中这两种神经元，ChAT神经元对Ach的反应强于非ChAT神经元，且MEC能够抑制ChAT神经元对ACh的反应；化学遗传特异性激活VP ChAT神经元可加剧小鼠的机械异常性痛，该效应也可被MEC阻止。这些结果表明VP ChAT环路调节小鼠的机械痛觉阈值。
图1 VP ChAT环路调节机械阈值
接着探究VP ChAT神经元对急性或慢性疼痛的反应，钙成像记录VP ChAT神经元活动显示急性疼痛能够增加双侧VP的ChAT神经元活动；在单侧神经损伤(SNI)小鼠神经性疼痛模型（持续疼痛模型）中，全细胞膜片钳记录显示ChAT和非ChAT神经元的放电活动均显著增强，且VP中的Ach荧光探针也显示SNI小鼠的Ach释放增强。因此，在急性和持续性疼痛小鼠模型中，VP ChAT神经元都被激活。在持续性疼痛小鼠模型中，神经元过度活跃和促进乙酰胆碱释放是VP中ChAT增强的两种形式。
图2 神经性疼痛小鼠在VP的ChAT和非ChAT神经元表现出过度活跃
接下来，作者研究VP ChAT神经元的过度活跃与痛觉敏化之间是否存在因果关系。光遗传激活ChAT神经元后降低了小鼠的机械痛觉阈值。连续3天激活幼年小鼠VP ChAT神经元2 h能够诱导抑郁和焦虑样行为，但不会改变疼痛阈值。光抑制VP ChAT神经元会增加急性和持续性炎症疼痛模型和SNI模型中小鼠的机械痛觉阈值，且连续3天光抑制VP ChAT神经元会抑制SNI模型中小鼠的焦虑和抑郁样行为。这些结果表明，在慢性疼痛小鼠模型中，VP ChAT通路的过度活跃对痛觉敏化和抑郁、焦虑样行为的维持至关重要。
图3 光激活VP ChAT神经元对小鼠痛觉阈值和抑郁焦虑样行为的影响
图4 光抑制VP ChAT神经元对小鼠痛觉阈值和抑郁焦虑样行为的影响
上述数据表明，VP ChAT神经元既调节疼痛感觉，也调节相关的焦虑和抑郁样行为。作者想知道这些神经元是否与疼痛信号传递和调节的经典回路有联系。假设疼痛刺激激活的神经元（VP ChAT神经元）投射到BLA，疼痛刺激会增加BLA中的ACh释放。对此，作者病毒示踪了VP ChAT神经元向BLA的投射，并在BLA中使用纤维光度法监测ACh水平，发现捏尾刺激可引起BLA中ACh升高，这表明，VPChAT-BLA投射的刺激调节了BLA中的神经元活动。另外，急性光激活VPChAT-BLA投射会降低同侧机械痛觉阈值，重复3天光激活该投射会诱导抑郁样行为。光遗传抑制VPChAT-BLA投射会增加同侧机械痛觉阈值，重复3天光抑制该投射改善SNI小鼠疼痛相关的抑郁和焦虑样行为。这表明VPChAT-BLA投射与小鼠的痛觉敏化以及相关抑郁和焦虑样行为有关。
图5 激活VPChAT-BLA投射可降低疼痛阈值并诱发抑郁样行为
图6 抑制VPChAT-BLA投射可增加疼痛阈值并改善抑郁样行为
这项工作中，作者报道了小鼠VP ChAT神经元通过nAChR支配VP nonChAT神经元和BLA神经元；这些ChAT回路的过度活跃构成慢性疼痛状态的病理生理，并且是神经性疼痛小鼠模型中痛觉过敏和抑郁样行为的充分必要条件。这些结果暗示靶向VP ChAT神经元衍生回路可能是治疗慢性疼痛和抑郁症共病的一种潜在治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-37968-x
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