Brain and Behavior | 产前尼古丁暴露可能诱发后代认知缺陷

孕前母亲尼古丁中毒诱发男性后代抑郁焦虑样行为及认知缺陷，图片来源网络

2023年5月9日，南京职业卫生学院护理系在Brain and Behavior上发表“Maternal nicotine intoxication before pregnancy induces depressive- and anxiety-like behaviors as well as cognitive deficits in male offspring and correlates with neurobiological changes”，揭示了孕前母亲尼古丁中毒会诱发男性后代的抑郁和焦虑样行为以及认知缺陷，并与神经生物学变化相关。

母亲使用尼古丁被认为会影响儿童的行为，并与神经系统的变化有关；然而，具体机制尚不清楚。作者对这项研究的假设如下：产前接触尼古丁会导致雄性后代的行为异常，以及这些行为异常与HPA轴、单胺能系统和信号转导通路的破坏有关。为了验证假设，作者让怀孕的老鼠接受尼古丁中毒，运用行为学对所生的幼崽随后接受了行为评估，包括矿场测试(OFT)、糖水偏好测试(SPT)、高架十字迷宫(EPM)测试、明/暗箱(LDB)、强迫游泳测试(FST)、新物体识别测试（ORT）和Morris水迷宫（MWM）测试。接下来检测脑区域特异性神经递质水平，以及 pCREB、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和脑源性神经营养因子(BDNF)的mRNA表达，并分析行为和分子改变之间的关系。最后评估了后代大脑的神经发生和神经活力以阐明结果。尼古丁中毒的雄性后代对糖水偏好、强迫游泳测试中的活动时间以及运动和探索活动都显著减少。母体尼古丁中毒组的后代表现出更多的抑郁和焦虑样行为迹象。MWM中的识别记忆在这些动物中受到损害。海马和前额皮质区域在 Bdnf、pCreb和Sert基因表达方面表现出明显变化，而cAMP反应元件结合蛋白（CREB）mRNA水平未受影响。此外，与对照组相比，这些动物的神经发生和神经元活力也有所降低。总之，产前接触尼古丁可能会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴并减少神经发生，可能导致男性后代出现抑郁样行为和认知缺陷。

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图一 尼古丁中毒对母体和成年后代生理和行为发育的影响

作者观察到孕前接触尼古丁会改变男性后代的行为，具体来说，尼古丁中毒母鼠的雄性后代在SPT、OFT和EPM中表现出异常的运动活动。尽管SPT中的所有动物都表现出对糖水溶液的偏好超过水，但与对照组后代相比，尼古丁后代的蔗糖摄入量较低。尼古丁后代在中心区域停留的时间和在OFT中移动的总距离比在对照组后代更少。在EPM测试中，尼古丁组后代在开放臂的总移动距离中明显大于对照组。此外，对照组后代在开放臂穿梭总次数明显高于尼古丁后代组。

图二 产妇尼古丁中毒对LDB、CPP和FST测试的影响

在LDB测试中，母体尼古丁中毒导致后代行为异常。与对照组相比，孕前尼古丁中毒的后代与在灯箱中的停留时间、光侧进入率和光侧移动减少有关。在条件位置偏爱模型（CPP）测试中，尼古丁后代组的小鼠与对照组相比，在接受乙醇后更倾向于留在室内，并且与剂量相关。此外，作者观察到与对照组相比，尼古丁后代在乙醇预测试中的CPP评分显著降低。在FST中，观察到尼古丁后代不动时间明显增加，提示尼古丁后代组出现焦虑和抑郁样行为。

图三 母体尼古丁中毒对MWM和ORT的影响

在MWM测试中，尼古丁后代表现出异常的学习记忆行为。尽管在MWM任务的获取阶段，孕前尼古丁暴露对逃避潜伏期或在错误区花费的时间没有显著影响，但在测试阶段，尼古丁后代的逃避潜伏期明显长于对照组后代。这表明孕前尼古丁中毒导致滞留期显著受损。此外，与尼古丁后代组相比，对照组后代游的距离明显更短，在标准错误区花费的时间明显更少，并且以更低的速度穿过平台。最后，尼古丁组后代在一项新物体识别测试中表现出识别记忆缺陷。

图四 母体尼古丁中毒对HPA反应性的影响

尼古丁组后代的血浆皮质酮和ACTH水平明显高于对照组后代。与之前的结果一致，尼古丁组后代血浆中的血清素水平显着低于对照组后代，这表明单胺能系统参与了产前母体尼古丁中毒的影响。此外，尼古丁组后代的血浆多巴胺和去甲肾上腺素水平低于对照组。这些结果表明，母亲尼古丁中毒可能导致HPA轴反应性改变，并随后导致后代出现抑郁和焦虑样行为以及认知行为障碍。作者接下来探索了Bdnf、Creb、pCreb和Sert的mRNA水平，以评估母体尼古丁中毒对后代脑神经发生因子的影响。与对照组相比，尼古丁组后代在海马体和前额皮质中的Bdnf和pCreb mRNA水平显著降低。CREB在尼古丁组后代和对照组后代的海马和前额皮质中的相mRN表达没有明显差异，最后发现Sert在尼古丁组后代海马和前额叶皮层的相对表达显著高于对照组。

图五 暴露于尼古丁的雄性后代神经元再生和活力较低

最后作者评估了母体尼古丁中毒对后代海马体神经发生和神经活力的影响。 DCX免疫荧光染色显示尼古丁组后代和对照组后代之间的DCX+细胞数量存在差异。这些结果表明，母体尼古丁中毒减弱了后代海马神经干细胞分化为神经元的能力。研究结果表明，来自尼古丁中毒母鼠的后代小鼠表现出认知障碍和抑郁样行为，并且海马体中神经干细胞的增殖和分化减弱。为了阐明母体尼古丁中毒对海马神经元的影响，作者培养了来自新生儿对照和尼古丁中毒后代的神经干细胞。使用BrdU的免疫荧光染色显示，尼古丁后代组的BrdU+率为43.9% ± 6.8%，而在正常组中则明显更高，为69.0% ± 5.3%。这些结果表明，来自尼古丁中毒后代小鼠在大脑发育的不同阶段更有可能具有较低的神经活力。

该研究的主要目的是确定母体尼古丁中毒是否会引起雄性后代小鼠的应激反应，并进一步评估神经生物学变化。这项研究的结果表明，母亲接触尼古丁会降低后代的认知能力、海马体神经发生和小胶质细胞激活。这些发现证实了产前接触尼古丁对儿童有有害影响并干扰后代大脑正常神经发生过程的假设，导致行为和认知障碍。

文章来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37161637/