2023年6月1日美国加州大学解剖学和神经生物学系Daniele Piomelli团队在Cell Metabolism发表 “Adolescent exposure to low-dose THC disrupts energy balance and adipose organ homeostasis in adulthood”，揭示了青少年接触低剂量四氢大麻酚会破坏成年期的能量平衡和脂肪器官稳态。
内源性大麻素系统(ECS)存在于大多数哺乳动物器官中，并参与多种生理过程。它包含两个G蛋白偶联受体（CB1和CB2），负责形成、转移和转运的各种酶和转运蛋白。大麻最具标志性的影响之一是刺激高热量的享乐饮食，然而习惯性吸食大麻的人比不吸食大麻的人更瘦。这种表型是否可能是由青春期建立的能量平衡的持久变化引起的，在该研究中作者每天对青春期雄性小鼠低剂量大麻的成分四氢大麻酚(THC)发现会导致小苏出现成年代谢表型，其特征是脂肪量减少、瘦体重增加和脂肪作为燃料的利用、对饮食诱导的部分抵抗力肥胖和血脂异常、生热作用增强以及冷和β-肾上腺素能受体刺激的脂解作用受损。进一步的分析表明，这种表型与脂肪器官中的分子异常有关，包括肌肉相关蛋白的异位过度表达和合成代谢过程的增强。因此，青少年暴露于THC可能会促进一种持久的“伪瘦“状态，这种状态表面上类似于健康的瘦，但实际上可能根于脂肪器官功能障碍。用低剂量THC治疗青春期小鼠会产生成年代谢表型，伴随着严重的分子和功能异常，包括脂肪中存在通常在肌肉中发现的蛋白质。
图一 青少年THC暴露通过激活脂肪细胞中的CB1受体来减轻体重增加
首先给予小鼠一定剂量的THC治疗，在这个年龄段的雄性小鼠中，仅产生体温适度下降并且运动活动或食物摄入量没有变化。暴露于四氢大麻酚的两性小鼠体重明显相对于对照动物。此外，两组动物之间的肠道微生物组成没有差异变化。结果表明青少年THC暴露通过激活脂肪器官中的CB1受体来抑制体重增加，脂肪器官是THC积累的主要部位。THC的作用可通过联合使用CB1受体反向激动剂AM251来阻止或外周受限的CB1中性拮抗剂AM6545。单独使用时，两种药物都不影响体重增加。CB2受体反向激动剂AM630不影响对THC的反应。青春期THC治疗并未减少雄性条件性基因敲除小鼠的体重增加，THC在青春期抑制了体重增加，但在青年期却没有这种效果。结果表明，每天接触低剂量四氢大麻酚可通过发育调节机制减少青春期雄性小鼠的体重增加，该机制依赖于分化脂肪细胞中的CB1受体激活。
图二 青少年THC暴露会改变成年期的能量代谢和体重组成
与观察到的体重增加减少一致，治疗期结束时的代谢研究显示，与对照相比，暴露于THC的雄性小鼠在治疗期间表现出更高的能量消耗(EE)和降低的呼吸交换率(RER)。磁共振成像(MRI)分析表明，相对瘦体重、脂肪量和水含量不受治疗的影响。作者观察到绝对瘦体重和水分含量显著下降，同时脂肪量呈下降趋势。治疗结束后约10天内体重恢复正常。到成年早期，当脂肪中的THC含量低于质谱分析的定量限值时，能量代谢和体重组成出现了一系列新的变化。在THC处理的小鼠中，EE和RER均减弱。同样，THC处理也没有改变微生物组组成和血液化学特征。青少年接触低剂量THC会导致雄性小鼠两组在时间上产生不同的代谢改变。当脂肪器官仍含有药物的生物活性浓度时，EE升高，RER降低。在THC从体内完全清除并且动物进入成年早期后，不同的代谢状态开始发挥作用，平均体重恢复到正常值，同时脂肪量、白色脂肪细胞面积、EE和RER减少。
图三 青少年THC暴露可减轻HFD喂养雄性小鼠的体重增加和代谢异常反应
为了更好地了解青春期THC暴露对能量平衡的持久影响，作者用药物治疗青春期雄性小鼠，当动物达到PND57时，给予它们获得高脂肪饮食（HFD）10周。暴露于THC的动物体重增加明显低于对照组，两组在食物摄入、运动活动或营养吸收方面没有差异。进一步分析表明，与对照组相比，接受THC的HFD喂养小鼠表现出更高的EE和更低的RER，同时表现出较低的脂肪量百分比和更高的瘦体重百分比及降低空腹血浆胰岛素、瘦素、甘油三酯、胆固醇和血糖，相对含水量无变化。
图四 青少年THC暴露会改变成年期的体温调节和脂肪分解
作者进一步评估了动物对低环境温度的急性适应性反应，同时刺激棕色脂肪组织（BAT）中的产热和白色脂肪组织（WAT）中的脂肪分解。在基线条件下，暴露于THC的动物的核心体温比对照动物高1 C。转移到冷藏室后，测量体温两组均下降，并在2小时后达到稳定水平，THC处理小鼠的水平明显高于对照组。与对照组相比，暴露于THC的动物还表现出冷诱导的游离脂肪酸(FFA)向循环中的释放减弱。两组动物在陌生环境中的运动活动没有差异。作者还检测青少年THC治疗是否改变了对选择性 β3-肾上腺素能受体激动剂(CL316243)的反应。该化合物增加了对照组而非THC处理小鼠的体温和血浆FFA浓度。总的来说，青少年暴露于低剂量THC会在雄性小鼠中产生一种持久的代谢状态，其特征是脂肪量较低、瘦体重较高、对饮食诱导的肥胖和血脂异常有部分抵抗力、产热发生改变以及对生理反应的脂肪分解反应和药理刺激迟钝。
图五 青少年THC暴露会破坏成年期脂肪器官的基因转录
RNA测序实验表明来自对照和THC处理的雄性小鼠BAT和WAT的转录组数据集通过主成分分析来区分。两组之间差异表达的基因总数在BAT中为2985，在WAT中为3446。GO富集分析显示编码通常在肌肉和心脏中表达的收缩蛋白的基因明显过多。GO类别几乎没有或没有变化，包括巨噬细胞激活、先天免疫和炎症，这些类别在反复接触THC后在成年大鼠脂肪组织中过多。THC的作用是器官特异性和发育调节的。对骨骼肌（后肢四头肌）的平行分析揭示了一组不同的转录改变，其中包括许多在BAT和WAT中升高的肌节相关基因的下调。同样，成人THC治疗对BAT和WAT基因转录的影响比青少年接触产生的影响小得多。
图六 青少年THC暴露导致成人脂肪器官中肌肉相关蛋白的异位表达
作者发现其中许多与肌节结构/功能、钙转运和细胞呼吸有关的基因在暴露于THC中的对照动物下调。因此，青少年THC治疗会在小鼠脂肪器官中产生一系列复杂的持久转录异常，包括肌节蛋白编码基因的异位表达，以及线粒体呼吸相关基因的抑制。在THC处理的小鼠的BAT中，具有高倍数增加的蛋白质的分析揭示了与肌肉成分相关的类别的显著富集（强度>1.9）。受影响的蛋白质包括基本的肌节成分，例如肌联蛋白（增加30倍）、肌钙蛋白（增加2倍）和肌球蛋白（增加1.5倍），其基因转录增强，但也包括参与线粒体呼吸的蛋白质，像作为NADH脱氢酶1 α-亚复合物亚基3和5，以及细胞色素c氧化酶亚基 5A (COX5A)-其转录被抑制。免疫组织化学研究表明，在对照小鼠中，免疫反应性肌联蛋白主要定位于血管平滑肌。在用THC处理的动物的棕色脂肪细胞中观察到强烈的肌动蛋白免疫反应性。THC处理在WAT中产生的蛋白质组学变化比在 BAT 中产生的变化少。三种肌肉相关蛋白水平以及参与细胞内运输和跨膜受体功能的蛋白质水平明显增加。
图七 青少年THC暴露会改变成年后BAT的氨基酸代谢
靶向代谢组学研究表明，暴露于THC的雄性小鼠的BAT中几种代谢物明显上调。与能量产生途径相关的代谢物，如糖酵解、三羧酸循环和磷酸戊糖途径，并未受到THC处理的影响。核苷酸也基本没有变化。相比之下，必需和非必需氨基酸以及N-乙酰化氨基酸在THC组中升高，这表明合成代谢过程增强。作者发现NADPH/NADP+比率显著降低，这可能是由于蛋白质合成的NADPH消耗增加所致。NADH/NAD+比例没有变化。在WAT中没有发现明显的代谢组学改变，其中对THC的转录组学和蛋白质组学反应也不那么明显。透射电子显微镜观察未发现暴露于THC的小鼠和对照小鼠的棕色和白色脂肪细胞有任何明显的超微结构差异。此外，在BAT中，去甲肾上腺素能（酪氨酸羟化酶阳性）纤维的密度或脂滴大小没有差异。
总之，目前的结果表明，在青春期雄性小鼠中每天给予低剂量THC会导致持久的代谢状态，其特征是脂肪量减少、瘦体重增加、对饮食诱导的肥胖和血脂异常有部分抵抗力、生热作用增强和受损刺激依赖性脂肪分解。在转录组学、蛋白质组学、代谢组学和形态学上的分析表明，这种状态伴随着BAT和WAT中一组复杂的分子异常变化，其中包括通常在骨骼肌和心肌中发现的蛋白质的过度表达。这种称之为伪瘦的状态是否会影响身体、社会和心理健康是未来值得探究的一个重要问题。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123001791?via%3Dihub
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