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抑郁与大脑树突棘形态和树突棘密度的改变密切相关。由慢性压力引起的改变往往伴随着抑郁样行为。然而，对其中的潜在机制知之甚少。对海马体、前额皮质、眶额皮质、杏仁核和树突棘的慢性压力诱发脑区变化的理解，对于揭示抑郁症的机制至关重要。
海马
海马(Hippocampus)在学习和记忆中起着重要的作用，对压力和糖皮质激素特别敏感。啮齿类动物的海马体中含有高水平的糖皮质激素受体(GRs)和盐皮质激素样受体(MRs)。MRs对皮质酮的亲和力是GR的6-10倍，但GR在应激后被激活，并参与其对应激诱导的神经可塑性的反馈作用。慢性应激降低了GR的表达或数量，最终改变了男性海马中GR/MR的平衡，这被认为是抵御慢性应激损伤作用的保护机制。雄性大鼠长期暴露于糖皮质激素会诱发抑郁样行为，并导致海马的突触缺陷。
有研究显示，GRs通过MRs发挥作用，通过在CUMS期间下调mGlu2受体来降低小鼠对应激的弹性。慢性应激和糖皮质激素损害海马功能，进而导致HPA轴失调，反馈机制的钝化被认为是某些抑郁症患者糖皮质激素持续高水平的原因。抑郁症患者的海马明显小于健康个体，这可能是由于海马神经元的树突树枝和脊柱密度降低所致。抑郁症患者的海马萎缩与抑郁症的严重程度有关。CA1和CA3树突：许多结构和功能研究表明，树突收缩或萎缩，特点是减少总树突长度和简化树突树枝，对CUMS或CRS的反应存在于 CA3 锥体神经元的树突中，但不存在于CA1锥体神经元的树突中。因此，CA3树突比CA1树突对慢性应激更为敏感。CA1和CA3对慢性应激的敏感性不同，可能是由于这两个区域的传入/传出、GRs、NMDA受体、5-HT受体和GABA抑制水平的差异所致。CA1区域的GR水平高于CA3区域，CA3区域的受体被应激激素糖皮质激素激活。此外，已多次有研究表明，CA3锥体神经元的顶端树突比CA3基底树突更容易受到持续CRS的影响。在CUMS、慢性社会心理应激和CRS后，CA3锥体神经元顶端树突收缩，而非基底树突收缩。
CRS诱导的抑郁样行为和CA3树突状萎缩不是永久性的，但需在CRS手术结束后的一定无应激期后恢复到控制水平。CRS诱导的CA3树突状收缩需要皮质酮分泌和完整的NMDAR功能。与CUMS类似，大鼠通常需要3周的时间诱导抑郁样行为和CA3根尖树突萎缩，因为有21天易导致空间记忆表现的可逆性损伤和CA3根尖树突萎缩。此外，在慢性暴露于升高的糖皮质激素水平后，发现CA3锥体神经元的基底树突没有萎缩，这类似于慢性应激。慢性应激诱导的海马CA3树突收缩和糖皮质激素释放升高导致空间记忆受损。慢性应激诱导的CA3锥体神经元脊柱密度的改变取决于应激源类型、动物物种、性别和应激持续时间。CRS导致雄性大鼠CA3锥体神经元树突脊密度降低、增加或无变化。CRS诱导的雄性大鼠CA3顶端树突的突触缺失可在水迷宫训练后恢复。应激诱导的CA3锥体神经元脊柱缺失的程度与小鼠的记忆缺陷和LTP缺失显著相关。与CRS相比，21天CUMS和30天CUMS降低脊柱密度在雄性小鼠CA3锥体神经元，而14天CUMS增加脊柱密度在雄性小鼠CA3锥体神经元，两周的CUMS增强雄性大鼠海马CA3-CA1突触的LTP诱导。社会心理应激不影响雄性鼠CA3锥体神经元的脊柱密度。CA1是一个对长期记忆至关重要的海马区域。与CA3锥体神经元相比，慢性应激诱导的CA1锥体神经元脊密度的变化较不明显。压力以性别依赖的方式影响CA1锥体神经元的脊密度。急性应激增加了雄性海马CA1锥体神经元顶端树突的脊柱密度，但降低了雌性海马相同区域的脊密度。这些脊柱密度的增加和减少依赖于NMDA受体的激活。
最近的一项研究表明，CRS降低了雌鼠海马的脊柱密度，而增加了腹侧CA1锥体神经元的顶端树突树枝，而雄性大鼠没有。与雌性大鼠相比，雌性小鼠在暴露于相同的21天CRS 后，CA1锥体的脊柱密度下降。此外，一项对CA1突触的超微结构研究表明，21天的CRS会导致雄性大鼠CA1突触后密度的增加。与CRS类似，CUMS也会导致雄性大鼠中CA1锥体神经元树突中脊密度的降低。应激诱导的CA1锥体神经元顶端树突脊密度的增加完全被NMDA受体拮抗剂CPP完全阻止，但NMDA受体拮抗剂CPP暴露于应激过程中并不影响皮质酮水平或皮质酮对应激的反应，这表明NMDA受体激活在应激诱导的脊密度的增加或降低中发挥了关键作用。研究表明，应激期间分泌的皮质酮在慢性应激诱导的抑郁样行为、兴奋性突触功能障碍和海马树突棘的改变中起着关键作用；挽救慢性应激诱导的树突棘丧失和/或突触功能障碍可能挽救抑郁样行为。
前额叶皮层
内侧前额叶皮层（mPFC）是一个信息处理中心，通常分为前扣带区、前边缘和边缘下亚区域。这些子区域在结构和功能上不同。mPFC在认知和情感相关信息的整合、皮层下系统的调节和注意力等方面起着关键作用。高水平表达糖皮质激素受体的mPFC是糖皮质激素的靶点，在HPA轴对应激和抗抑郁反应的反应调节中发挥重要作用。据报道，有一部分抑郁症患者的mPFC体积减小。有研究显示，mPFC体积的减少在男性抑郁症患者中发现，而在女性抑郁症患者中没有。抑郁症患者中mPFC体积的减少与重度抑郁症患者mPFC中突触功能相关基因表达的减少和突触的丢失相一致。此外，神经胶质细胞的丢失，重度抑郁症患者死后mPFC中神经元的密度和大小的减少，可能有助于抑郁症的病理变化。
动物研究表明，慢性应激诱导的mPFC中锥体神经元顶端树突的收缩伴随着恐惧条件反射。CRS诱导的海马和mPFC神经元的树突状收缩和脊柱丧失伴随着认知障碍，这是由各自的结构改变介导的。CRS还改变了脊柱形态，雄性大鼠的平均树突棘体积和表面积总体减少，大蘑菇状脊柱密度降低，小薄脊柱密度增加。在幼龄大鼠中，CRS导致树突棘丢失，并改变脊柱形态的模式。相比之下，CRS并不影响老年动物的脊柱密度和脊柱形状，这表明在衰老的大脑中，树突棘的可塑性逐渐减少。应激过程中mPFC PL神经元的多巴胺能传递可能直接促进CRS诱导的顶端树突收缩，而在无应激情况下，多巴胺传递对维持正常树突形态具有重要作用。急性足休克应激不仅会增加mPFC中兴奋性突触和停靠囊泡的数量，而且还会导致脊柱密度快速持续增加，并伴随mPFCPL神经元的顶端树突萎缩。mPFC的光遗传激活具有强大的抗抑郁作用，表明mPFC的活性可能在抑郁样行为的发展中发挥关键作用。与海马体相似，mPFC中应激介导的树突树枝的改变是性别依赖的。CRS引起雄性mPFC顶端树突的收缩，而增加雌性mPFC的顶端树突，其中CRS诱导的树突可塑性是雌激素依赖的。
眶额皮质
OFC是大脑额叶PFC的一部分，参与认知功能、决策和情绪处理。神经影像学和神经病理学的研究表明，OFC参与了重度抑郁症的病理生理学。重度抑郁症患者OFCII-IV皮层厚度、神经元大小、神经元密度和胶质密度下降。有尸检研究证实了抑郁受试者OFC第3层神经元的减小。神经影像学和功能研究也显示，重度抑郁症患者的OFC体积减少，而OFC的V层和III层的锥体神经元密度降低。相比之下，有动物研究表明，3周CUMS伴随着顶端树突的长度增加的OFC。有趣的是，CRS导致OFC神经元中树突增加43%，这与在mPFC神经元中观察到的效果相反，在后者中，相同的CRS导致mPFC的II/III层锥体神经元中顶端树突枝收缩20%。CRS增加OFC树突状枝木的机制尚不清楚。需要进一步的研究来探索来自成像分析与来自动物模型的结果之间的差异。3周的CUMS导致OFC锥体神经元脊密度降低，同时伴有抑郁样行为。慢性应激诱导的OFC神经元的脊密度下降是不可逆的。
杏仁核
杏仁核(Amygdala)是皮层下边缘系统中的一种结构，它参与了情绪和动机的处理，如恐惧和愤怒。杏仁核还负责决定存储了哪些记忆和它们被存储在哪里。影像学研究显示，在重度抑郁症患者的杏仁核体积中，增加或减少，或不改变，或杏仁核的活动增加。动物研究表明，慢性应激通常会导致杏仁核脊柱密度增加，杏仁核树突分枝增强。这与海马和PFC形成了鲜明的对比。CRS增强了大鼠的杏仁核依赖性恐惧学习。慢性应激导致雄性大鼠和雄性小鼠的BLA棘神经元的树突分枝和脊柱密度增加，这些神经元被认为是谷氨酸能神经元。相反，CRS会导致内侧杏仁核中棘神经元的脊柱密度下降，这是GABA能神经元。小鼠慢性暴露于皮质酮20天模拟慢性应激会增加了BLA 中的树突状长度和脊柱密度。大鼠长期暴露于皮质酮2周，会导致记忆相关基因Arc/Arg3.1和Egr-1水平升高，并增强外侧杏仁核中恐惧记忆过程的巩固。
伏隔核
伏隔核(NAc)是大脑奖赏通路的中枢，在情绪和情绪调节中起着关键作用。抑郁症状，如快感缺乏和抑郁症的严重程度与抑郁症患者的NAc体积减少和NAc对奖励的反应减少相关。PFC谷氨酸能神经元的兴奋性轴突终末形成与NAc介质棘神经元的突触，MSNs也接收来自VTA的多巴胺能输入。VTA接收来自NAc的GABA能输入和来自PFC的谷氨酸能输入。在此外，NAc还接收来自海马腹侧和基底外侧杏仁核的谷氨酸能输入。抑制VTA NAc投射可诱导恢复力，而抑制VTA-mPFC投射则可增强易感性，突出了PFC-NAc-VTA回路在抑郁症发展中的关键作用。因此，PFC NAc-VTA奖赏回路的失调可能有助于抑郁症的病理生理学过程。与可卡因滥用的影响类似，慢性应激可能会改变PFC-NAc-VTA回路中的树突棘和突触可塑性。
慢性社会挫败应激介导的丘脑层内-NAc谷氨酸能传递的增加，而不是PFC-NAc回路介导了易感小鼠的应激诱导的突触后可塑性和抑郁样行为。背侧纹状体的单分散神经网络不仅接收来自大脑皮层和丘脑的谷氨酸能输入，还接收来自中脑的DA神经支配。研究表明，易感小鼠的NAc D1R-MSN可能具有抗适应能力，并在慢性应激诱导的抑郁样行为的发展中发挥了关键作用。此外，NAc中的IκK也是抑郁样行为的关键调控因子，过表达IκK增加了NAc单分散神经细胞的薄脊密度。CSDS诱导的NAc中IκK活性的增加增强了社会回避行为，并促进了薄棘的形成。抑制IκK信号导致CSDS诱导的社会回避行为的逆转，CSDS诱导的抑郁样行为与IκK介导的NAc中薄脊密度的增加有关。CSDS诱导的粗短脊密度和IκK表达的增加与抑郁样行为相关。CSDS通过表观遗传机制介导的Rac1下调有助于易感小鼠的NAc MSNs中的抑郁样行为和增强粗短棘的形成。
抑郁症患者中NAc体积的减少与动物模型的研究结果不一致，即应激通常会导致NAc MSNs中脊密度的增加。CSDS导致小鼠NAc MSNs中脊密度和mEPSCs频率的增加。慢性应激增加了BLA神经元和NAc壳层的脊密度，这两种不同神经元类型的慢性应激诱导脊柱形成的下游机制尚不清楚。NAc间充质干细胞的脊柱密度和突触可塑性的改变与慢性应激诱导的抑郁样行为相关有助于新的抑郁症治疗策略。
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