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心理压力，就像生理挑战一样，可以诱导循环单核细胞的增加，这一过程被称为单核细胞增多症。虽然对压力的免疫反应是有益的，但长时间的炎症反应会导致有害的影响。
外周免疫系统功能的个体变异性与小鼠对慢性社会压力的易感性或弹性有关。大量证据表明，啮齿类动物的慢性应激暴露驱动的先天免疫系统的激活会刺激未成熟的促炎髓细胞从骨髓中增殖和排出进入血液。这些研究表明了慢性社会压力模式中免疫细胞反应性的变化，驱动骨髓源性单核细胞和粒细胞祖细胞增加，诱导血液单核细胞增多和颗粒生成。受社会心理应激的小鼠表现出白细胞转录谱的变化，有利于产生和随后释放不成熟的Ly6Chigh单核细胞和Ly6C中间粒细胞进入循环。这种转录模式的改变是由于促炎基因的表达增强，并且是β-肾上腺素能受体信号依赖的。慢性社会压力导致弹性小鼠和易感小鼠的Ly6chigh单核细胞水平的相似增加，这表明这些免疫细胞的内在机制可能驱动应激易感性和弹性。类似地，遭受慢性可变应激的小鼠在血液和骨髓中表现出应激增强的造血活性。这种应激诱导的循环中性粒细胞和Ly6chigh单核细胞的增加也是由通过β-肾上腺素能信号传导的骨髓交感神经系统神经支配驱动的。慢性应激暴露后，先天免疫系统细胞的数量和反应性也受到影响。细菌源内毒素脂多糖治疗后，社会心理应激小鼠促炎细胞因子TNF-α和IL-6的释放加剧。这种效应是由应激诱导的脾细胞GC抵抗介导的，并根据社会从属水平而有所不同。循环中促炎细胞因子的水平，包括IL-1β和IL-6，在抑郁症的啮齿动物模型中升高。持续的炎症是慢性应激相关病理的标志。使用这些药物促进了啮齿类动物的疾病行为，如社交退缩、食欲不振、运动活动减少和认知缺陷。有弹性的动物在急性或慢性应激源后并没有表现出恶化的免疫反应。
此外，LPS刺激后循环白细胞外周调节及其IL-6释放先前存在的个体差异可以预测小鼠慢性社会应激中的应激易感性或弹性。与那些被认为是有弹性的小鼠相比，单次接触攻击者足以显著增加小鼠血液中IL-1β和IL-6的循环水平，这些小鼠随后变得易感。外周IL-6在应激易损性和恢复力中的作用，习得性无助的大鼠IL-6外周释放增加，IL-6已被证明可在单核细胞中诱导启动转录谱，这与小鼠心理社会应激后的焦虑发展相关。IL-6释放水平的积极变化与社会互动比呈负相关，表明存在预测关系。基于这些发现，导致外周IL-6释放的应激反应的现有差异可能驱动负责应激易感性发展的适应或对慢性社会压力的弹性。心理压力增强了T细胞向小鼠大脑的运输，从而提供了淋巴细胞和适应慢性压力之间的潜在联系。据推测，适应性免疫系统也可能存储对应激源的免疫记忆，从而保护个体免受类似的未来应激暴露。同时，在暴露于慢性轻度应激之前诱导的中枢神经系统相关抗原的T细胞依赖性免疫，可防止大鼠随后的抑郁样行为。相反，在T细胞缺陷小鼠中显示了更高的应激易感性。总之，这些啮齿类动物的临床前研究表明，在应激暴露之前，适当的适应性免疫系统反应可能对应激相关的病理有保护作用。
慢性应激和全身炎症可以激活啮齿动物的小胶质细胞，改变它们的密度和形态，特别是应激敏感大脑区域，如海马体、前额叶皮层和杏仁核。此外，已有研究表明，在应激刺激停止后，小胶质细胞的激活是持续的。事实上，在小鼠心理社会压力范式后24天，观察到具有RNA特征的小胶质细胞敏化。外周来源的促炎信号可以通过包括迷走神经和脑干核刺激在内的神经途径或通过穿过血脑屏障到达体液途径。在大脑内，由常驻小胶质细胞产生的中枢来源的炎症信号以及浸润的外周促炎细胞因子都可以通过激活HPA轴来影响行为，诱发随后的GC信号以及兴奋性突触可塑性。例如，应力诱导的IL-1β释放的下游机制之一是调节HPA轴，然后是GCs的下游释放。在中枢应激诱导的炎症过程中，许多研究已经揭示了小胶质细胞IL-1β信号通路的显著作用。急性和慢性应激源都能激活胞质模式识别受体核苷酸结合域和NLRP3炎症小体，在小胶质细胞和巨噬细胞中组成性表达，进而诱导IL-1β在大脑中的释放。事实上，急性抑制应激足以触发海马中的NLRP3炎症小体通路，海马是一个小胶质细胞和IL-1β受体浓度最高的大脑区域。由激活的小胶质细胞衍生的IL-1β与啮齿类动物抑郁样行为增加有关。事实上，社会心理应激诱导小鼠体内小胶质细胞依赖的循环IL-1β产生单核细胞的募集，刺激脑内皮细胞白细胞介素-1受体1型的表达，并促进焦虑样行为。
最近的一项研究表明，IL-1R1主要通过中枢神经系统的内皮细胞、室管膜细胞、脉络膜丛细胞和齿状回神经元表达。星形胶质细胞表达低水平的IL-1R1，而小胶质细胞或脑巨噬细胞在生理条件下不表达它。IL-1负责通过一种与接触无关的信号通路来刺激内皮细胞诱导的小胶质细胞的激活，从而促进神经炎症和行为的改变。此外，侧脑室内给予IL-1β会增加焦虑样行为，并导致空间记忆缺陷。与这些发现相一致的是，IL-1β受体的药理或遗传抑制可以防止LH范式中的逃逸失败，并挽救暴露于慢性不可预测应激的大鼠的快感缺失。相反，NLRP3缺失突变小鼠在慢性应激条件下表现出弹性表型，而使用抑制剂米诺环素降低小胶质细胞活性，消除了应激的前分支效应，逆转了抑郁样行为的诱导。有趣的是，通过阻断慢性不可预测应激介导的神经元-小胶质细胞受体1，慢性不可预测应激对小胶质细胞功能的分支效应受到阻碍。
IL-1β信号作为啮齿类动物行为易感性和慢性应激恢复力的重要中介。促进降低小胶质细胞反应性和减少NLRP3炎症小体激活的靶点可能是一种有趣的治疗途径。星形胶质细胞在炎症过程中的作用已经明确，因为它们积极响应细胞因子信号传导。促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α、IFN-γ和TGF-β，可以穿过血脑屏障，启动或调节星形胶质细胞增生，这表明应激诱导的这些胶质细胞的加重激活可能导致抑郁症的发病机制。例如，星形胶质细胞在激活后表达和释放高水平的CCL2。CCL2作用于其受体，促进单核细胞外渗和渗入大脑。这表明星形胶质细胞可能积极参与了应激诱导的外周血单核细胞的募集。抑制星形胶质细胞的激活和随后的CCL2的释放导致抑制外周血Ly6Chigh单核细胞的招募和浸润到大脑中。这些效应已被证明可以改善小鼠中由炎症或慢性社会压力引起的抑郁样行为。
总之，抑郁相关炎症状态变化和免疫反应是极其复杂的，对脑内乃至全身的炎症反应的详细了解有助于对抑郁的进一步理解。
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