【脑声常谈】动物实验云课堂：常用阿尔茨海默病小鼠模型总结

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T41B（Thy1-hAPPLond/Swe+）

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的病因，是一种年龄依赖性进行性神经退行性疾病。β淀粉样蛋白（淀粉样前体蛋白的代谢产物；APP）在AD病理学中发挥着重要作用。APP在海马体的突触可塑性以及学习和记忆过程中也可能很重要。mThy1-hAPPLond/swe 小鼠(hAPP751+)系41是AD转基因小鼠模型，在小鼠(mThy1-hAPPLond/swe)的调控下表达高水平的人APP751 cDNA，其中包含伦敦(V717I)和瑞典(K670M/N671L)突变。六月龄的雄性 mThy1-APPLond/Swe 小鼠表现出多动、学习和记忆缺陷以及社交互动异常。该转基因系早在3-4个月大时就在额叶皮质中显示出成熟的淀粉样蛋白斑块，这是AD的病理标志，并在7个月的时候在海马、丘脑、嗅觉区、基底外侧杏仁核和下托中形成斑块。

PS19 (B6;C3-Tg(Prnp-MAPT*P301S)PS19Vle/J)

PS19 转基因(Tg)小鼠表达人类tau蛋白的P301S突变形式，并随着年龄的增长逐渐积累神经原纤维缠结。因此，通常用作tau蛋白病的模型，例如AD。雄性PS19转基因小鼠(Tg)显示出一种表型，其特征是活动轻度改变以及表明学习和记忆受损的行为。在活动室中，Tg小鼠进行了较高频率的跳跃，这可能与探索或刻板行为有关。在高架十字迷宫中，Tg小鼠表现出开放臂持续时间增加的趋势。在水迷宫中，Tg小鼠在训练试验中花费更多时间到达隐藏平台，而在探测试验中在先前包含逃生平台的目标象限中花费更少的时间；总体而言，这表明逃生平台位置的学习和记忆受损。

5XFAD

5xFAD小鼠表达人类APP和PSEN1转基因，共有五个与AD相关的突变：APP的瑞典型（K670N/M671L），佛罗里达型（I716V）和伦敦型（V717I）突变，以及PSEN1的M146L和L286V突变。可观察到海马、皮质、丘脑和脊髓中的淀粉样斑块。小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生与淀粉样斑块相关，小胶质细胞增生与血管损伤相关。空间工作记忆受损和焦虑减少在3至6个月之间出现并随着年龄加重。可结合高架十字迷宫评估动物记忆障碍，Morris水迷宫评估空间记忆障碍。

AD患者会发生认知改变和社会行为改变，因此可结合行为学模型对AD模型小鼠进行评价；例如采用一系列行为测试来评估一般活动、认知和社交能力。活动箱用来评估自发活动和对于新环境的探索行为；T迷宫和Y迷宫用于测试自发交替行为，这些测试基于啮齿类动物探索新环境的天生兴趣；三箱社交测试和社交新奇性测试可用于评估社交能力和对社会新颖性的兴趣；Morris水迷宫测试结合高架十字迷宫测试AD小鼠的空间学习记忆能力，恐惧调节行为范式可测试对恐惧的学习记忆能力。在行为学测试中动物显示出的行为表型部分类似于AD患者所经历的认知和精神症状。这些范式可用于测试AD病理生理学的假设，并筛选治疗该疾病的药物。

参考文献

[1] Faizi M , Bader PL , Saw N , et al. Thy1-hAPP(Lond/Swe+) mouse model of Alzheimer's disease displays broad behavioral deficits in sensorimotor, cognitive and social function [J]. Brain and behavior, 2012, 2(2): 142-154.

[2] Lalonde R , Lewis TL , Strazielle C , et al. Transgenic mice expressing the betaAPP695SWE mutation: effects on exploratory activity, anxiety, and motor coordination [J]. Brain research, 2003, 977(1): 38-45.

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