Nature：一种新型细胞——谷氨酸能星形胶质细胞在生理和病理过程中扮演的角色

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多模式星形胶质细胞——神经元通讯控制着大脑回路的组装和功能。例如，通过快速释放谷氨酸，星形胶质细胞可以控制突触网络的兴奋性、可塑性和同步活动，同时也导致其在神经精神疾病中的失调。星形胶质细胞通过快速局灶性谷氨酸释放进行交流，它们应该拥有类似于神经元的Ca²⁺依赖性胞吐作用的装置。然而，由于不一致的数据和缺乏直接的支持证据，这种机制的存在受到质疑。

2023年9月6日，洛桑大学 (UNIL) 和日内瓦Wyss生物与神经工程中心的神经科学家Ludovic Telley和Andrea Volterra团队在Nature杂志上发表名为“Specialized astrocytes mediate glutamatergic gliotransmission in the CNS”的文章，发现并证明了谷氨酸能星形胶质细胞的存在以及潜在功能。

为了寻找释放谷氨酸的星形胶质细胞，作者首先分析了现有的单细胞RNA测序数据库和patch-seq数据，鉴定出了9个分子上不同的海马星形胶质细胞簇。接着对每个聚类的基因本体(GO)富集进行了分析，发现簇7包括与钙离子调节的胞吐作用、神经递质分泌的调节和谷氨酸盐分泌的调节特异性相关的顶端差异基因，同时还表现出Ca²⁺调节的突触谷氨酸盐胞吐作用的必需转录物，如Slc17a7(编码囊泡谷氨酸转运体VGLUT1)、Snap25和Syt1的强烈富集。此外，多重荧光原位杂交(RNAscope HiPlex测定)分析结果显示星形胶质细胞中突触谷氨酸能标记物表达在海马几个分离的不同区域，包括CA1、CA2、CA3和DG，且与腹侧区域相比，DG (DGML)的背侧分子层显示出显著更高的比例。作者将这些具有星形胶质细胞典型的形态学细胞但包含谷氨酸调节分泌所需的转录物称为谷氨酸能星形胶质细胞。

图1 小鼠和人类海马中谷氨酸能星形胶质细胞亚群的鉴定

接下来，作者使用了先进的GluSnFR谷氨酸成像技术，通过谷氨酸荧光探针和化学遗传的方法发现激活一类星形胶质细胞后能够诱发谷氨酸的释放。特异性敲除星形胶质细胞囊泡谷氨酸转运体vGLUT1（Slc17a7^fl/fl）后化学遗传激活星形胶质细胞后并不能诱导谷氨酸释放增加。这部分结果表明激活谷氨酸能星形胶质细胞的会诱发谷氨酸的胞吐作用。

图2 星形胶质细胞的激活诱导谷氨酸的释放

证明了谷氨酸能星形胶质细胞的存在，作者进而研究其在突触功能和行为中的潜在作用。使用(GFAP^creERT2Slc17a7^fl/fltdTomato^lsl/lsl)小鼠，诱导性敲除星形胶质细胞中的vGLUT1。首先作者探究的是谷氨酸能星形胶质细胞在突触可塑性中的作用，在成对突触场中比较由内侧PP纤维刺激诱导的θ波诱发的长时程增强(θ-LTP)，结果显示在vGLUT1敲除的星形胶质细胞中，θ-LTP的大小显著低于对照组。

接下来评估星形胶质细胞vGLUT1缺失是否会影响海马记忆处理，对此进行了情境恐惧调节(CFC)记忆测试，评估了vGLUT1^GFAP-KO小鼠与两个对照组vGLUT1^GFAP-WT和vGLUT1^WT-TAM小鼠相比的表现。结果显示在24小时后测试情境记忆表达而非恐惧条件反射学习期间时，vGLUT1^GFAP-KO小鼠表现出比对照小鼠明显更少的恐惧。星形胶质细胞vGLUT1缺失后观察到的情境记忆缺陷表明谷氨酸能星形胶质细胞在记忆处理中具有功能。

最后谷氨酸能星形胶质细胞是否有助于改变皮质-海马回路功能。鉴于星形胶质细胞谷氨酸释放在癫痫发作引发或扩大中的作用，这里重点研究了癫痫发作。通过皮下注射单剂量红藻氨酸在体内引发急性癫痫发作，并将vGLUT1^GFAP-KO小鼠的反应与vGLUT1^GFAP-WT和vGLUT1^WT-TAM对照组的反应进行比较。与对照组相比，vGLUT1^GFAP-KO小鼠的癫痫发作增多。这表明了星形胶质细胞vGLUT1依赖性信号传导对红藻氨酸诱导的体内急性癫痫发作的保护功能。

以上所有结果表明谷氨酸能星形胶质细胞不仅在生理过程中，而且在病理过程中也具有积极的作用。

图3 星形胶质细胞中的vGLUT1缺失诱导的生理和病理变化

文章最后一部分，作者研究了谷氨酸能星形胶质细胞是否调节大脑回路，这里作者聚焦于连接黑质致密部(SNpc)和背侧纹状体(dST)的中脑多巴胺能(DA)回路，一条与帕金森病密切相关的回路。证明了谷氨酸能星形胶质细胞vGLUT2通过激活3型mGluRs抑制性调节SNpc脑区多巴胺能神经元的兴奋性输入，这可能为帕金森病提供治疗的新靶点。

这篇研究增加科研人员对星形胶质细胞多样性的理解，证明了谷氨酸能星形胶质细胞的存在，并阐述了其在生理和病理情况中的作用，还确定了与其相关的潜在治疗靶点。

文章来源

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06502-w

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