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不同脑区兴奋性和抑制性神经递质平衡的破坏可导致慢性神经性疼痛,因此靶向神经递质和相关受体可能是治疗神经性疼痛的潜在机制之一。参与镇痛的不同脑区释放的神经递质,如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺和乙酰胆碱等,也存在差异。调节神经递质和受体可治疗神经性疼痛。
谷氨酸是中枢神经系统中最常见的兴奋性神经递质。EA可能通过减少谷氨酸的释放而对神经性疼痛有镇痛作用。在CCI大鼠模型中,EA显著缓解了伤害性超敏反应,并伴随着海马中谷氨酸水平的下降。已知激活rACC-vlPAG的谷氨酸投射可诱发伤害性超敏反应和焦虑样行为。EA通过抑制rACC-vlPAG通路中的谷氨酸投射,减轻了SNI小鼠的焦虑样行为和伤害性超敏反应症状。相比之下,化学遗传学激活有效地阻断了EA在SNI小鼠模型中的镇痛作用。不同脑区谷氨酸受体的表达在神经性疼痛疼痛情绪和疼痛感知的EA治疗中也起着重要作用,主要包括NMDA受体和代谢型谷氨酸受体。在CCI大鼠的海马中,NMDAR亚基1型的磷酸化水平降低。持续EA治疗可显著改善CCI大鼠的行为缺陷,并有效阻断pNR1水平的下降。EA对神经性疼痛大鼠具有抗抑郁和抗焦虑作用,这可能与海马pNR1的恢复有关。在PSNL小鼠模型中,EA恢复了兴奋性突触后电位的降低,并增加了海马的NR2B和GluR1的表达水平。这表明通过调节海马谷氨酸受体来改善神经性疼痛并诱发认知缺陷。EA可以显著改善疼痛情感其作用可能与大鼠杏仁核中GluA 1蛋白的表达上调有关。GABA是一种重要的抑制性神经递质,主要通过与特定的GABA受体结合来发挥其生物学作用。研究发现,15Hz EA缓解了CCI诱导的神经性疼痛行为,并增加了海马和PAG中的GABA受体。此外,EA处理后PAG中GABA升高,这表明EA通过上调海马和PAG中抑制性神经递质和受体的表达来治疗神经性疼痛。此外,EA可能通过调节S1局部回路的兴奋-抑制平衡来缓解神经性疼痛,包括增强GABA能生长抑制激素阳性中间神经元,抑制兴奋性锥体神经元和血管活性肠肽阳性中间神经元。相反,EA介导的疼痛超敏反应缓解和皮质调节依赖于内源性大麻素受体1的激活。CB1受体广泛表达于PAG中GABA能神经元和谷氨能神经末梢,CB1受体的激活可能调节GABA能和谷氨能神经传递。而EA可通过CB1同时抑制GABA能神经元,通过CB1受体刺激谷氨酸能神经元,发挥镇痛作用。特异性下调CB1受体可减弱或消除EA对疼痛过敏反应的一些影响。此外,也有报道称,在CCI模型中,重复EA刺激同时调节杏仁核谷氨能NMDAR亚基和GABA受体亚基的表达,共同作用于减少镇痛的兴奋性突触传递。因此,EA通过调节谷氨能和/或GABA能神经元及其相关受体的表达,维持两者之间的相对平衡,在神经性疼痛中共同发挥镇痛作用,这也为理解EA镇痛的靶标调节机制提供了依据。
DA是中枢神经系统的主要神经递质之一,通过5个g蛋白偶联受体从D1到D5传递信号。多巴胺受体在大脑中广泛表达,特别是在中脑的多巴胺奖励系统中,有助于导致下游的疼痛和调节负面情绪。一项研究发现,SNI小鼠BLA中DRD1蛋白水平显著降低,而DRD2蛋白水平升高。EA通过激活DRD1或拮抗BLA中的DRD2来减轻SNI小鼠的焦虑样行为,但并不参与减轻SNI诱导的神经性疼痛。此外,多巴胺是一种重要的神经递质,是外周和中枢炎症中重要的抗炎介质。DRD1和DRD2是神经炎症的主要药理靶点。EA治疗减轻了CCI诱导的杏仁核神经炎症,同时上调了杏仁核中DA浓度和DRD1和DRD2的表达,最终缓解了疼痛和负面情绪。综上所述,这表明EA对疼痛感觉和情绪的影响在神经性疼痛可能与DA系统的调节,但多巴胺受体的角色D1和D2神经性疼痛在大脑的不同区域尚存在争议,需要进一步通过更大规模的实验来验证。
中枢胆碱能系统在注意力、空间学习和记忆以及伤害性感受调节和镇痛中起着重要作用。乙酰胆碱是该通路中一种重要的神经递质或调节剂,主要通过介导烟碱乙酰胆碱受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体作用于中枢神经系统。乙酰胆碱受体可能是EA对神经性疼痛的作用靶点。此外,多项动物实验的结果表明,胆碱能系统的调节是EA治疗神经性疼痛的机制之一。在CCI诱导的神经性疼痛和卵巢切除诱导的学习记忆损伤大鼠模型中,海马和下丘脑反复刺激ST36-GB34后,乙酰胆碱酯酶、囊泡乙酰胆碱转运体和毒蕈碱M1受体mRNA的表达升高,疼痛阈值降低。CCI大鼠胆碱能活动参与海马和下丘脑累积镇痛。分别向海马注射mAChR和nAChR拮抗剂,消除了EA刺激的镇痛作用,进一步证实了mAChR和nAChR参与了EA的镇痛结果。
在中心水平上,EA刺激的镇痛作用也与阿片类肽及其受体密切相关。已研究的主要内源性阿片肽包括脑啡肽、内啡肽。例如,EA可以通过增强孤儿蛋白-FQ的免疫反应性和降低NRM中前体蛋白FQ mRNA的表达来发挥镇痛作用。EA可以激活伏隔核中的阿片肽,参与向下抑制系统。一项研究评估EA显著降低神经性疼痛的大鼠和增加脑啡肽和β内啡肽在下丘脑,表明EA在SNL大鼠的镇痛作用与阿片肽的表达在下丘脑。
5-HT也被报道参与了通过针灸治疗神经性疼痛。在中枢神经系统中,5-HT具有双向调节作用,EA可以通过上调和下调5-HT及其受体的表达来发挥镇痛作用。在CCI小鼠,EA治疗增加机械伤害性超敏和热异常疼痛阈值,改善CCI诱导的抑郁样行为,并显著逆转的表达水平在CCI后,表明EA的镇痛和抗抑郁作用可能是由上调5-HT小鼠的ACC和脊髓。癌性骨痛是一种涉及炎症和神经性疼痛的慢性疼痛。腕踝针刺和EA通过抑制下游RVM-脊髓回路中5-HT和5-HT3aR的表达来减轻癌性骨痛大鼠的机械性疼痛超敏反应,提示5-HT在中枢神经系统疼痛的下游控制中起着至关重要的作用。
促食欲素,也被称为下丘脑泌素,被分为两种亚型,即促食欲素A和促食欲素B,它们调节脊髓和脊髓上水平的疼痛感知。有研究表明,食欲素可能在脊髓上水平介导EA的镇痛作用。促食欲素神经元主要位于下丘脑,尤其是LH。利用条件位置偏好范式,发现EA在早期疼痛缓解中产生奖励效应,并激活LH和LH-NAc回路中的c-fos阳性促食欲素神经元。在LH-NAc中微注射促食欲素-a拮抗剂可以阻断EA的奖赏诱导。这表明,LH中的食欲激素信号可能在EA诱导的疼痛缓解的奖励效应中发挥了关键作用。PAG也是EA介导的食欲激素疼痛调节的重要椎管上部位。作者揭示了一种由电刺激内关正中神经诱导的非阿片类镇痛机制。在cci诱导的神经性疼痛的阿片耐受小鼠中进一步发现,SP6处的EA可以通过激活大麻素受体1来诱导下丘脑促食欲素神经元的激活,从而介导PAG的去抑制,最终有效促进EA镇痛。因此,EA可以独立于阿片类系统调节脊髓上促食欲素及其受体的相互作用,从而显著减轻疼痛。此外,细胞外ATP通过P2X受体促进外周血和脊髓部位的疼痛传递。在神经性疼痛状态下,lPAG的疼痛阈值降低,P2X3受体表达上调。多重EA治疗增加了神经性疼痛大鼠lPAG中的疼痛阈值和P2X3受体的免疫反应性,而下调lPAG中P2X3受体的表达显著减弱了EA治疗的抗损伤感觉作用。这些结果表明,lPAG中的P2X3受体抑制了疼痛调节作用,而EA对CCI大鼠神经性疼痛的治疗作用可能与其对lPAG P2X3受体表达的调节作用有关。lPAG中的P2X3受体也参与了EA治疗的脊髓上抗损伤感觉作用。EA可调节谷氨酸、GABA、多巴胺、乙酰胆碱,以及大脑高级区的相关受体来缓解神经性疼痛,诱发负面情绪和认知缺陷。因此,以神经递质和受体为靶点进行研究,探索基于EA的镇痛机制具有重要意义。
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