文献速递-部分乳腺病变再复习（四）

责任编辑：王强

引言

乳腺纤维上皮性病变非常常见，大部分情况下诊断都不困难，但个别病例中会出现纤维腺瘤与分叶状肿瘤的纠结、分叶状肿瘤级别确定的困惑。

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纤维上皮性肿瘤

1. 纤维上皮性病变的临床病理特征

乳腺纤维上皮性病变非常常见，其特点为上皮和间质成分均有增生。纤维上皮性病变包括两种主要病变类型-纤维腺瘤、分叶状肿瘤；前者为良性病变，具体又包括几种亚型，后者则分三种不同级别的病变，具体包括良性、交界性、恶性。2019年版世界卫生组织乳腺肿瘤分类中，将以往的导管周围间质肿瘤归为了分叶状肿瘤的亚型。

临床上，纤维腺瘤一般并无症状。相比分叶状肿瘤来说，纤维腺瘤多见于相对年轻女性，且一般较小。纤维腺瘤为激素敏感性病变，因此其大小可随月经周期及激素水平的改变而出现规律性改变，且妊娠期增大、绝经后缩小。分叶状肿瘤则一般有症状，主要是由于体积较大、生长迅速所致。

组织学上，纤维上皮性病变有两种生长方式：管内型，管周型。管内型时，间质成分挤压导管成分使其闭合，形成衬覆上皮的裂隙样腔隙。管周型时，间质围绕开放的导管及腺泡生长，圆形小管偶有受压表现。纤维腺瘤中，这两种生长方式可以并存。分叶状肿瘤中，间质细胞密度增加，且在管周更为密集、过度生长，因此形成分叶状表现。这两点也是分叶状肿瘤的两个重要诊断特征。

图1. 细胞性纤维腺瘤，上皮成分和间质分布均一，二者细胞密度均有所增加。

图2. 良性分叶状肿瘤，间质细胞密度轻度增加，无非典型表现，整体呈裂隙样结构，上皮分布有轻度异质性。

分叶状肿瘤进一步分为良性、交界性、恶性三种级别，分级的形态学依据为间质细胞特征，如细胞丰富、细胞学异型性、核分裂、有无间质过度生长、有无坏死、肿瘤边界为推挤性还是浸润性。

大部分病例中，纤维腺瘤或分叶状肿瘤的诊断比较简单；但偶有鉴别诊断困难的情况，尤其某些亚型纤维腺瘤与分叶状肿瘤的鉴别，具体如细胞性纤维腺瘤、幼年性纤维腺瘤、年轻患者的纤维腺瘤等，这主要是由于二者形态学有显著重叠所致。需要注意的一个关键特征，是纤维腺瘤为双相型增生，病变中间质细胞及腺体二者的分布均衡。分叶状肿瘤中，间质的增生和上皮的分布多为非均质的，分布并不均匀。导管周围间质肿瘤虽然也是双相型病变，但目前归为了分叶状肿瘤的亚型。导管周围间质肿瘤间质细胞丰富，围绕在良性乳腺上皮周围，但缺乏分叶状肿瘤时候的分叶状结构。该肿瘤的边界一般并不清晰。

图3. 幼年性纤维腺瘤，间质细胞密度轻度增加，且呈管周型生长，上皮也有增生（女性化表现）。

图4. 一例幼年患者的纤维腺瘤，间质细胞密度增加，局灶呈分叶状结构。

纤维上皮性病变的诊断主要是根据形态特征。对于较大的分叶状肿瘤来说，广泛取材是确诊的关键，因为关键形态学特征的分布可能极为局灶，具体如裂隙样结构、高级别区域。部分研究中用免疫组化CD34、Ki-67、P53来辅助诊断，但尚未得到广泛验证，也尚未证实常规工作中有实际意义。

2. 纤维上皮性病变的分子特征

乳腺纤维上皮性病变分子机制的理解已有显著进展，这不仅可以更好的了解不同类型纤维上皮性病变之间的关系，还可以作出更为精准的诊断。

乳腺纤维上皮性病变的发生主要有两条分子通路，一条是MED12突变驱动、且与TERT突变相关；另一条是其他基因突变驱动，即为MED12野生型，具体涉及P53、PIK3CA、EGFR等。MED12基因为X连锁基因，其突变首先报道于子宫平滑肌瘤。对于乳腺纤维上皮性病变来说，MED12突变更多见于纤维腺瘤和良性分叶状肿瘤，恶性分叶状肿瘤中少见。

与MED12信号通路有关的其他关键遗传学改变为TERT突变。TERT突变罕见于纤维腺瘤，良性分叶状肿瘤中少见，但恶性叶状肿瘤中的发生几率较高。有一项研究表明，儿童的乳腺纤维上皮性病变具有MED12突变，但并无成人病例中所见的TERT启动子热点区突变。需要注意的是，儿童乳腺纤维上皮性病变与经典的纤维腺瘤相比，似乎有不同的基因突变。因为儿童乳腺纤维腺瘤在形态学方面，与良性、交界性分叶状肿瘤有显著重叠，因此无TERT突变则证实其为纤维腺瘤。

3. 纤维上皮性病变的临床预后及处理

纤维腺瘤的治疗为手术切除。如患者同意，无症状的纤维腺瘤也可临床及影像学随诊。目前NCCN关于分叶状肿瘤的治疗指南是局部广泛切除，并努力达到手术切缘超过1cm。无需腋窝淋巴结检查分期。对于复发及恶性分叶状治疗来说，可以考虑辅助放疗及化疗。

不过临床医师可能病变完全遵循这一指南。最近有多中心研究表明，很多患者是不按照目前指南进行治疗的。还有研究发现，对于控制分叶状肿瘤局部复发来说，可能无需较宽的切缘。对于儿童分叶状肿瘤的治疗方案仍有较大争议，应慎重制定最佳治疗措施。

表2. 乳腺纤维腺瘤及分叶状肿瘤临床病理特征及分子特征概述

全文完

参考文献

Li X, Febres-Aldana C, Zhang H, Zhang X, Uraizee I, Tang P. Updates on Lobular Neoplasms, Papillary, Adenomyoepithelial, and Fibroepithelial Lesions of the Breast [published online ahead of print, 2021 Jul 16]. Arch Pathol Lab Med. 2021;10.5858/arpa.2021-0091-RA.

doi:10.5858/arpa.2021-0091-RA