概述
多发性骨髓瘤（下文用MM代替）异质性特别强，遗传学异常比较复杂。MM患者的生存情况个体化差异极大，侵袭性疾病患者生存期＜1年，而惰性疾病患者生存期可＞10年。同时该疾病耐药性也强，临床治疗上比较具有挑战。
高危骨髓瘤的特征
高危MM的特征，从四个方面进行评估：1.疾病生物学：细胞增殖、染色体异常、基因表达、髓外病变等；2.疾病分期：D-S分期系统、ISS分期系统3.患者的主体因素：年龄、合并症；4、在复发性患者中：前线治疗缓解程度、复发时间等。
对于上述评估高危的条件里染色体层面上的异常，科室通常都会选择FISH（荧光原位杂交技术）方法进行检测。国际骨髓瘤工作组（IMWG）及中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020版）推荐MM患者进行浆细胞CD138分选后相关的FISH检查。
MM中常见的FISH检测及检测意义
FISH在MM检测中的优势
1、FISH技术只需分析间期细胞，每次可分析间期细胞500-1000个，不受细胞是否为中期分裂相的影响；
2、能更好地全面判断患者某种染色体异常比例；
3、由于使用的是特异位点探针，人为判断误差大大减小；
根据荧光信号判断结果，比染色体核型分析获得结果更加快速、重复性好。
当患者高危细胞遗传学发生频率约20-25%，则处于中等/高风险。
基于FISH检测的初诊高危MM的评判流程
在患者后续治疗中，高危发生率也会增高。del 17p患者，约50%在诊断时即存在del 17p，其余50%则在病程中发生；约10-15%的MM患者会在病程中某个时间点发生del17p，相较于伴del 17p患者，诊断时无del 17p的患者整体预后更优。
治疗策略选择
MM的发病率和死亡率居血液肿瘤第三位，延长PFS是各线治疗的主要目标。而MRD显著影响患者PFS和OS，MRD阴性比MRD阳性患者有显著更长的PFS及OS。另外，持续MRD阴性与生存获益相关，也可克服R-ISS III期患者的不良预后。
一旦确诊为MM，应立即启动治疗，及时评估患者是否耐受高剂量治疗（HDT）以及自体干细胞移植（ASCT）。治疗方案的选择需考虑因素：年龄、身体状态、伴发疾病等。适合ASCT的患者的诱导治疗应该包括以PI为基础、联合地塞米松的三药方案，第三个药物选择一般为IMiD。而最终的治疗目标是可以耐受新药足剂量治疗。患者不论是否进行ASCT，主要治疗目的都是达到MRD-，且维持这种MRD-状态，以便最大程度延长PFS以及OS。
当前多发性骨髓瘤治疗模式
NDMM诱导治疗进展
对于NDMM（新诊断多发性骨髓瘤）的诱导治疗进展，高老师通过分享一个德国多中心172名MM患者的临床研究数据，得出结论：真实世界中，>75岁的老年患者中，PFS结果低于≤75岁的年轻患者，原因可能是老年患者的晚期疾病和肾损害发生率较高。总的来说，Rd方案是一种合理的口服治疗选择，同样适用于真实世界中患有NDMM的老年患者。
通过分析另一个西班牙单中心真实世界中的临床数据，能得出结论：对于NDMM患者，VRD治疗方案（注：该疗法指硼替佐米（btz）、来那度胺（len）和地塞米松（dex）（VRd）联合）有效且耐受性良好，并可诱导深度缓解；VRD 在不适合移植NDMM中，耐受性良好；高危细胞遗传学患者对治疗有响应，但他们需要一个长期的更好的策略。
NDMM高危人群诊疗进展
NDMM治疗预后相关因素
NDMM中高危人群的诊断和治疗是比较大的挑战。高危患者伴随del（17p）的高亚克隆分数（CCF）与非常差的预后相关，2019年BLOOD杂志中一篇文章回顾性分析了从1999年到2015年入组的1273名NDMM患者的数据，得出CCF>0.55 是NDMM患者del17p预后差评估的重要参数。多重细胞遗传学异常也是预后差的另一个重要因素，在文章的临床数据里，del（17p）合并t（4，14）患者的OS明显低于单独有del（17p）的患者，FISH高危合并染色体三体的OS要长于高危FISH无并存三体染色体的患者。
治疗高危MM患者所存在的挑战
在治疗中，遇到的挑战是尽管采用了多种联合用药和治疗方式的积极治疗，高危MM亚组的存活率仍然很低，其中一些疗法因存在对高危疾病患者的潜在负面影响而需要规避使用。加拿大三所研究中心参与了Expanded Access 计划，共130名患者接受来那度胺和地塞米松治疗（入组标准：接受过≥1线既往治疗），事后对不同亚组的患者进行细胞遗传学分析，得出结论：总体患者与伴t（4；14）患者的中位TTP（7.1 vs 8.0个月）、中位OS（22.7 vs 23.7个月）均相似，而del（17p13）患者生存期较短（TTP 和OS 分别为2.2 和4.7个月）。FIRST一项三期临床试验：在不适合移植的NDMM患者中对比连续Rd方案（连续使用来那度胺-地塞米松）、Rd18方案（使用Rd最长18个周期）与MPT方案，最后得出的结论是骨髓瘤高危及高肿瘤负荷患者使用来那度胺维持治疗无生存获益。
中国的一项多中心回顾性真实世界研究（2010-2020年）来自6家中心，共纳入291例NDMM患者，分别接受沙利度胺（T-MT）、来那度胺（L-MT）或硼替佐米维持（B-MT）治疗，观察其PFS、OS和安全性。最后得出结论，沙利度胺不能改善伴不良高危因素/ 17p-的PFS和OS；来那度胺维持可以克服17p-对PFS的不良影响并转化为长期生存获益。
免疫调节药物治疗
IMWG 共识总结的免疫调节药物治疗伴有不同细胞遗传学异常MM的疗效见下图：
一项3期临床试验在482名NDMM患者中对比硼替佐米-地塞米松（Vel-Dex）或VAD诱导治疗方案，伴/不伴巩固治疗后进行HDT-ASCT。随后的回顾性分析对比了在移植前分别接受Vel-Dex（n=507）或VAD（n=512）治疗的患者，两组患者细胞遗传学状态均发生了改变，得出结论为：Vel-Dex诱导治疗改善了t（4；14）患者的临床结局，但未克服其不良预后。
基于蛋白酶体抑制剂的疗法
IMWG共识声明总结的基于蛋白酶体抑制剂的疗法用于高危MM患者的疗效如下：
基于卡非佐米疗法
高老师课程的最后一部分说到了FORTE 的临床试验研究，该研究的目的是：确定1q获得（1q拷贝数3）与Amp 1q（扩增，1q拷贝数≥4）对于接受基于卡非佐米疗法NDMM患者的影响。其中1q获得的定义为，在≥10%的细胞核中观察到1q拷贝数≥3但未达到Amp 1q标准，Amp 1q的定义为，在≥20%的细胞核中观察到1q拷贝数≥4。分析数据得出的结论为：KRd-ASCT诱导治疗可减少患者发生1q获得相关的高风险情况，但对于Amp 1q患者作用不大，达到MRD阴性可降低患者发生与Amp 1q相关的风险。这是在基于卡非佐米联合用药治疗NDMM患者队列中FISH检测的1q拷贝数对患者预后影响的首次报道。
课程总结
1、染色体异常增加了MM风险，包括IgH易位、一些基因的缺失和获得等；
2、临床暂时未能满足高危细胞遗传学MM患者的医疗需求：蛋白酶体抑制剂与IMiDs可以改善部分但不是全部高危细胞遗传学患者的生存情况；高危细胞遗传学患者迫切需要全新疗法和/或联合用药方案；
3、3期临床研究细胞遗传学风险亚组分析：TOURMALINE-MM1中伊沙佐米联用Rd改善了患者与高危细胞遗传学相关的不良预后；POLLUX、CASTOR 和ASPIRE中将达雷妥尤单抗或卡非佐米联用SOC改善了患者临床结局，但未能缓解其与高危细胞遗传学相关的不良预后。
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本次《关于高危NDMM治疗策略与进展》的内容是爱病理平台FISH系列中鲜有的将诊断与临床治疗深度结合的课程，让大家了解到MM的分子诊断与预后分级及不同治疗方案选择密切相关。辅以不同研究中心大量的临床数据作为佐证，增强了分析结果的说服力，能有效运用在实际的临床工作中。感谢本次高瑛老师的精彩分享，期待下次再见。
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