近年来，从评估肿瘤负荷角度出发，循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作为评估微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）或分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）的研究对象在肺癌这一实体瘤中的证据不断积累，其价值及应用前景逐步开发当中。肺癌 MRD 作为划时代的标志物，已然蓄势待发。
1.
第 18 届中国肺癌高峰论坛上，针对肺癌 MRD 进行了详尽的讨论，并达成了我国首个《肺癌 MRD 的检测和临床应用共识》。共识指出：
早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者根治性切除术后，MRD 阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每 3-6 个月进行一次 MRD 监测。建议基于 MRD 开展可手术 NSCLC 的围手术期临床试验，根据 MRD 结果评估肿瘤进展风险，指导手术方式，实现精准化治疗。建议分别探索 MRD 在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用，进一步探讨耐药机制，以及评估能否在影像学之前识别耐药。
局部晚期 NSCLC 根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。建议开展基于 MRD 的化放疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案。
晚期 NSCLC 系统治疗后完全缓解（CR）患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。建议在 CR 患者中开展基于 MRD 的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益。
2.
在 2021 年世界肺癌大会（WCLC）上，广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的一项探索性研究重磅亮相，将 MRD 在晚期肺癌中的应用价值提前落地，为靶向治疗后的晚期 NSCLC 患者接受局部巩固治疗（LCT）后是否停药提供重要依据。
该研究入组 49 例不能手术的 IIIB 或 IV 期，携带 EGFR 敏感突变或 ALK 重排，且接受过靶向治疗和和 LCT 达到 CR 的 NSCLC 患者。对入组患者进行影像学、CEA 和 MRD 检测，如患者符合以下 3 个标准，可停止靶向治疗，进入药物假期：
通过 CT、MR 或 PET/CT 检查，没有发现明显可测量病灶；
MRD 阴性；
CEA 阴性。进入药物假期的患者，每 3 个月进行一次随访，如果随访期间上述任何一个标准不达标，则重新进行靶向治疗。
结果显示：该研究入组 49 例ⅢA、IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者， 34 例患者符合停药标准，进入药物假期并定期随访；随访截至 2021 年 6 月 20 日，其中 19 例患者指标阴性，持续药物假期；15 例出现指标阳性重新进行治疗并随访，接受 TKI 治疗后，4 例再治疗后重新达到药物假期标准，再次进入药物假期，11 例持续指标阳性继续进行靶向治疗。
进入药物假期的 34 例患者，其中 32 例携带 EGFR 突变，2 例携带 ALK 融合；5 例基线合并脑转移，一线靶向治疗的中位持续时间为 9.8 个月（0-56.6 个月），中位随访时间为 6.9 个月（0-18.2 个月）；15 例结束药物假期的患者，8 例出现影像学可见病灶，6 例出现 MRD 阳性，7 例 CEA 阳性，且 15 例患者中有 6 例发生脑转移。上述 8 例出现影像可见的病灶患者，再次进行 TKI 治疗，对其中 7 例进行药物疗效评估，100% 有效。最新的随访分析显示：所有患者的中位药物假期时间达到了 7.7 月。
该研究证实了在经过 TKI 治疗和 LCT 治疗后达到无明显可测量病灶的患者，药物假期可行；另外，药物假期期间复发或指标异常的患者重新进行 TKI 治疗，100% 有效，甚至有些患者经过治疗后再次进入药物假期。
3.
今年 WCLC 另外一项来自加拿大 Princess Margaret Cancer Centre 的口头汇报从转化研究的角度佐证了这个猜想：即停药后的继续生长的肿瘤可保留未经治疗前肿瘤的细胞成分以及转录组特征。
通过这项研究，表明 MRD 检测可为治疗决策的选择提供重要依据！但是，对于脑转移这个特殊的转移部位，基于血浆的 MRD 监测作用或许有所折扣，需要未来更多的探索。原因是由于血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，血浆无法准确反应颅内的具体状况。
中枢神经系统的解剖结构和脑脊液循环不同于颅外和血液，脑脊液是否可以作为脑转移监测的工具需要更多的探索，比如需要进一步明确脑脊液 ctDNA 在脑转移的预测预后价值、脑脊液 MRD 检测技术需要探索和明确等。
4.
希望随着研究的深入，我们能够找到更多的证据，让 MRD 与药物假期更好地有机结合，让更多的肺癌患者免受肿瘤持续治疗带来的不便和负担。
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