胎儿型肺腺癌诊断经验总结
1病例汇报
患者，男性，74岁，因发现右侧下肢麻木无力加重约6小时入院。胸部CT示左肺上叶尖后段结节，占位性病变待排，建议CT增强扫描+穿刺活检。胸心外科会诊考虑肺癌可能性大，建议行纤维支气管镜检查助诊。病理活检示（左上肺前段支气管）支气管黏膜慢性炎，部分组织坏死胶原化钙化，小灶区域腺体非典型性增生，倾向于原位腺癌。免疫组化CK7(+)；CK-P(+)；NapsinA(+)；P40(-)；P53(突变型)；P63(-)；TTF1(+)，Ki-67(约20%+)；病变组织太少，建议重取或术中冰冻切片检查。综合以上讨论意见，针对左上肺癌，同意提供手术治疗、基因检查评估靶向治疗及免疫治疗等方案。若患者要求手术，建议行胸腔镜肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，围手术期应预防性使用抗生素。
1a和1b示左肺上叶尖后段结节，肿瘤性病变可能；1c示左上叶前段白苔样物附壁，导致管腔稍狭窄；1d肺肿瘤大体
送检左肺上叶：肺叶组织一块，距支气管2cm紧邻胸膜见一肿物，体积2cm×2cm×1.5cm，边界不清，切面灰白灰褐色囊实性，镜下肿瘤由典型类似胎儿肺小管的腺样结构组成；肿瘤细胞为无纤毛柱状细胞，呈假复层高柱状排列，胞质透明或颗粒状，可见核下及核上空泡，形态似子宫内膜样腺体。免疫组化肿瘤细胞CK7、EGFR、NapsinA、P53、P63(-)；Syn及TTF1呈阳性表达，其中β-catenin(膜质+)；肿瘤细胞ALK/D5F3、P63、AFP、CDX2、GPC-3及CK20呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约5％。
最终诊断（左肺上叶）低级别胎儿型腺癌，最大径约2cm，紧邻胸膜， pTNM分期：pT1bN0Mx。
患者继续在我院接受治疗，目前状态尚好。
肺穿刺标本示肺组织不典型增生，
肺切除标本，肿瘤由类似胎儿肺小管的腺样结构组成；肿瘤细胞为无纤毛柱状细胞，呈假复层高柱状排列，胞质透明或颗粒状，可见核下及核上空泡，形态似子宫内膜样腺体；
a肿瘤细胞CK7弥漫强阳性；b肿瘤细胞NapsinA弥漫阳性；c肿瘤细胞TTF1弥漫核阳性；d肿瘤细胞β-catenin胞膜浆阳性；e肿瘤细胞Syn弥漫阳性；f肿瘤细胞P63阴性；g肿瘤细胞AFP阴性；h肿瘤细胞CK20阴性；i肿瘤细胞增殖指数较低，Ki67约5%；
2讨论
2.1流行病学
胎儿型肺腺癌（fetal adenocarcinoma of the lung,FLAC）属极其罕见肺恶性肿瘤，因其组织学形态类似8-16周胚胎肺组织而得名，占肺原发肿瘤0.1%-0.5%，最早由WG Barnard于1945年和1952年描述为肺双相肿瘤，由上皮成分周围有类似于胎肺的间充质基质组成，因此命名为肺胚胎瘤。1961年Spencer研究其他病例后提出肺母细胞瘤（pulmonary blastoma，PB）命名。后来研究发现并不是所有的病例都有间充质成分，因此1984年kodama等提出用高分化胎儿型肺腺癌一词来命名该肿瘤。1999年WHO将其归类为肺腺癌的一种亚型。2011年国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IALSC）、美国胸科学会（American Thoracic Society, ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）共同制定国际多学科肺腺癌新分类将FLAC归为浸润性腺癌变异型，并将其分为低级别（low-grade fetal adenocarcinoma, L-FLAC）和高级别（highgrade fetal adenocarcinoma, H-FLAC）两类。值得注意的是L-FLAC和H-FLAC临床病理特点和生物学行为有所不同。
FLAC-L即高分化胎儿型腺癌（well-differentiated fetal adenocarcinoma, WDFA），30岁为发病高峰，偶可发生于儿童，女性略多见，无明显性别差异，80%患者有吸烟史。文献报道提示FLAC-L发病可能与吸烟相关。多表现为以局部生长为主的周围型肺部占位，直径大小不等，边界清楚，临床表现以咳嗽、咳痰咯血、胸痛、胸闷为主，无特异性，部分患者在体检时偶然发现。影像学检查可证实肺占位性病变及其生长方式，肿瘤大多位于肺外周部胸膜下，少数可见支气管腔内生长。临床症状和胸部影像学无特殊性，确诊需病理诊断。L-FLAC属低度恶性肿瘤，很少出现远处转移。H-FLAC多见于有重度吸烟史的中老年男性患者，表现为周围型肺部实性占位，患者可能出现血清AFP升高。
2.2 病理学特征
巨检:常为单发，几乎都为与周围组织边界清楚，质地较脆的圆形或椭圆形实性肿块，切面呈淡棕灰白色，质地较脆或质地稍硬，可伴有出血囊性变。
FLAC病理特征为由富含糖原的无纤毛柱状细胞构成类似假腺样期的胎儿肺小管，细胞核具有轻微的不典型性，核底部含有较多空泡，腺管基底部或管腔内常可见由鳞状细胞样细胞形成的实性细胞球，即特征性桑葚小体（morule）。桑葚状细胞团常有神经内分泌分化，电镜下可见部分肿瘤细胞质内有神经内分泌颗粒。FLAC可与腺癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞癌、肠型腺癌、绒毛膜癌等其他类型混合发生，应根据肿瘤主要成分进行分类。
L-FLAC镜检有3个特征性形态学改变：①肿瘤由典型的类似胎儿肺小管的腺样结构组成； ②瘤细胞为无纤毛柱状细胞，呈假复层高柱状排列，胞质透明或颗粒状，可见核下及核上空泡，形态似子宫内膜样腺体；③分化好的腺腔内可见到胞质嗜酸性实性细胞球体（桑葚体）。H-FLAC病理特点为细胞核异型性更加明显，核仁明显，常缺少桑葚体，可常见瘤巨细胞，可转化成普通腺癌形态并出现坏死。H-FLAC的病理诊断要求其主要成分为类似于假腺样期的胎儿肺，而当仅有部分胎儿型腺癌成分（不占主导地位）时，应诊断为其他类型腺癌含有胎儿型腺癌成分。
综合相关文献免疫组化结果发现肿瘤细胞TTF-1、CK7和p53均阳性。神经内分泌标记(Syn、CgA、CD56) 呈不同程度阳性且表达部位较一致，以腺腔基底部或桑葚体形成区域最为显著。NapsinA在FLAC中表达情况尚未见相关文献报道。研究发现Wnt信号通路中β-catenin基因异常激活在L-FLAC的发病中发挥重要作用，免疫组化染色常可检测到胞核和胞质内β-catenin异常过表达。H-FLAC的免疫组化染色特点为β-catenin多表达在胞膜而不在胞核，P53出现过度强阳性表达，胚胎发育相关AFP、GPC-3和SALL-4在H-FLAC（尤其混合型H-FLAC）阳性率高达90%。肿瘤细胞PAS阳性，D-PAS、AB-PAS 阴性，提示肿瘤细胞富含糖原。
研究报道Wnt通路在肿瘤干细胞生物特性维持方面起着极其重要作用，而β-catenin是这一途径关键分子。肿瘤细胞均呈核/质β-catenin弥漫阳性，提示由β-catenin 异常过表达所致的Wnt信号通路异常可能是重要分子生物学事件，推测其致瘤机制可能为β-catenin异常激活促使肿瘤干细胞自我更新及调节分化功能失调，导致肿瘤形成及发展。目前FLAC中研究较多的基因包括β-catenin，KARS，EGFR，PIK3CA和BRAF。研究发现β-catenin突变率较高，而KARS，EGFR，PIK3CA和BRAF突变率很低。Yiyun 等通过2例L-FLAC分子分析发现了BRCA2和TSC2 的两个新的错义基因突变，以及经典CTNNB1基因突变和DDR2基因沉默突变。提示其较少出现常规腺癌常出现的基因突变，而可以出现BRCA2、TSC2、CTNNB1 和DDR2 等少见基因突变。Morita等最新研究显示FLAC-H)中检测到EGFR和K-ras突变，提示FLAC-L和FLAC-H在遗传学方面存在较大差异。
2.3 鉴别诊断
①肺类癌: 患者多无吸烟史。该肿瘤具有神经内分泌的组织形态学特征，排列呈腺样、梁状或实性结构，间质血管丰富，肿瘤细胞大小较一致，异型性小，且超微结构显示神经内分泌分化(神经内分泌颗粒) 依据，免疫组化示Syn、CgA和CD56等常呈弥漫强阳性，仅少数病例TTF-1阳性，CK7和β-catenin呈阴性。
②肺母细胞瘤: 分为双相型和上皮型。双相型即经典型，由原始上皮和间叶成分共同构成，上皮成分瘤细胞为单层立方状，排列成腺管样，散在分布于幼稚间叶组织中。原始上皮成分CK、EMA 阳性，原始间叶成分Vimentin、desmin和SMA阳性。上皮型是一种含有原始上皮成分而无原始间叶成分的单相型肿瘤。FLAC-L曾被认为是单相型肺母细胞瘤，而间质是良性的，但肺母细胞瘤发病年龄更宽泛，更具有侵袭性，预后差。
③子宫内膜样腺癌肺转移: 通常有妇科症状，B超检查可发现子宫或卵巢肿物。高分化子宫内膜样腺癌腺体相互融合，分支形成迷路状结构，某些病例可见鳞状桑葚小体，酷似L-FLAC组织学改变，但子宫内膜样腺癌常可见灶性坏死和促纤维增生性间质。免疫组化有助于二者鉴别，子宫内膜样腺癌可同时ER、PR、CEA、Vimentin、p16、p53 弥漫阳性，而TTF1、Syn、CgA 和CD56阳性。
④腺鳞癌：腺鳞癌具有明确腺癌和鳞状细胞癌成分，FLAC桑葚体结构有时不易与鳞状细胞癌鉴别，鳞状细胞癌具有细胞间桥和角化，免疫表型表达CK5/6和p63，不表达TTF-1有助于与FLAC鉴别。
2.4 临床预后与治疗
L-FLAC临床预后较好，患者就诊时多数临床分期较低，临床分期多为Ⅰ期，区域淋巴结和远处转移少见，10 年生存率＞75%。H-FLAC恶性程度较L-FLAC高，确诊时常已出现区域淋巴结或远处转移，采用手术、化疗、放疗相结合综合治疗，其远期疗效亦较好。Suzuki等报道20例经手术切除证实的H-FLAC，其中病理分期为II期者5例、III期者6例、IV期2例，5年总生存率和无疾病生存率分别达82.4%和63.9%。肿瘤转移至卵巢、眼和皮肤的已有报道。手术切除是主要治疗方法，少数病例术后辅助放化疗，化疗通常是以铂类为基础治疗方案。
参考文献
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