往期回顾：
【问题3：在2022年WHO分类中，诊断神经内分泌肿瘤的辅助手段有哪些？激素免疫组织化学和细胞分型在不同解剖部位的神经内分泌肿瘤中的作用是什么？ 】
神经内分泌肿瘤（NEN）的诊断依赖于在适当的形态学条件下确认神经内分泌分化。这可以通过对几种抗体（INSM1、Syn、CgA）进行免疫组织化学染色来实现；它们各自具有不同程度的特异性和敏感性（图1）。
最敏感的是INSM1和突触素；这些可以识别几乎所有的NEN，但它们也可以在其他病变中表达。据报道，INSM1在少数非神经内分泌型胸部癌和肉瘤中表达；Syn通常在肾上腺皮质表达，可在胰腺实性假乳头状肿瘤或腺泡细胞肿瘤中表达。相反，CgA和SSTR通常在NETs中呈强阳性，但在大多数神经内分泌癌（NEC）中呈局灶弱阳性或阴性表达。
一旦肿瘤被确认为NEN，区分上皮性NEN和非上皮性NEN至关重要。角蛋白对这一点特别有帮助，但角蛋白的表达水平和类型往往存在差异；使用常见指标（AE1/AE3、CAM5.2、CK7和CK20），少数NET可能呈阴性表达。
转录因子染色有助于识别肿瘤分化和转移性肿瘤的起源部位。包括嗜铬细胞瘤（肾上腺副神经节瘤）在内的副神经节瘤几乎普遍表达GATA3（细胞核阳性），除甲状旁腺、垂体和乳腺神经内分泌肿瘤外，上皮NEN通常不表达GATA3；然而，GATA3在NEC中的阳性表达率不一。垂体神经内分泌肿瘤通常表达额外的垂体特异性转录因子，如仅在垂体以外的非神经内分泌组织中表达的PIT1、TPIT或SF1。肺NET和甲状腺髓样癌可以表达TTF1，但这高度依赖于所应用的抗体克隆号（SPT24最可靠）。甲状腺髓样癌使用单克隆抗体几乎总是表达CEA，并且对降钙素和降钙素基因相关肽表现出不同的反应性。当使用克隆号为PAX8R1、BC12和MRQ50时，甲状腺髓样癌不表达PAX8。包括甲状旁腺肿瘤在内的NENs中PAX8反应性的数据主要来源于使用非特异性多克隆PAX8抗血清。证据表明，C末端特异性单克隆PAX8抗体（克隆PAX8R1和BC12）在NENs中始终缺乏反应性。据报道，胸腺NET使用克隆号SPT24也局部表达TTF1。起源于肠道的NET表达CDX2（图2），而大肠NET通常表达SATB2（图3）。
十二指肠和胰腺肿瘤可能表达ISL1和PDX1以及CDX2；胰腺NET可能表达ARX。后肠（Hindgut）NET和泌尿生殖系统NET也表达前列腺特异性酸性磷酸酶（PSAP）（图4）。
在鉴别诊断方面，应该注意的是，一些下丘脑肿瘤也表达TTF1，但这些肿瘤通常是神经元而不是上皮细胞，TTF1可以在高级别肿瘤中表达，尤其是在任何部位的NEC中表达。SATB2也见于Merkel细胞癌；这些可以通过逗点样CK20、PAX5、TdT的表达进行验证，并且在许多病例中使用检测Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）LT抗原的CM2B4抗体进行验证（图5）。
在NEC处于鉴别诊断的情况下，缺乏组织学分化、高增殖和其他生物标记物证明常用的转录因子作为起源位点的指标并不可靠。
虽然不是许多机构的标准考虑，但激素染色在NET中很有价值（图2和图4）。从实际角度来看，这对临床监测很重要。当肿瘤不产生血清素时，用24小时尿5-HIAA分析监测患者复发是毫无意义的。有时，有一种微妙的临床综合征可归因于肿瘤的激素活性，例如当患者患有糖尿病，胰腺肿瘤切除后，代谢异常得以治愈。垂体是激素染色和转录因子如何识别肿瘤细胞类型的模型，这些肿瘤细胞可能是成熟的，类似于成熟的神经内分泌细胞，也可能是不成熟的，缺乏终末分化；这些肿瘤亚型具有临床意义。同样的情况已经为胰腺NET所知，即使在临床上无功能的情况下，一小部分胰岛素瘤也被认为侵袭性较低，直肠NET也是如此，其中L细胞肿瘤（图4）的预后优于EC细胞肿瘤。需要进一步的研究来阐明大多数组织中的情况。
虽然一些解剖部位采用坏死和有丝分裂驱动的分级方案，但肿瘤分级通常依赖于有丝分裂计数和/或Ki67（MIB-1克隆）标记指数。现在，对所有NEN（包括副神经节瘤和嗜铬细胞瘤，以及甲状腺髓样癌和Merkel细胞癌）检测Ki-67要注意标准。磷酸组蛋白-H3在有丝分裂图形识别中的应用还不太为人所知，但可能会有所帮助。
额外的生物标记物对于临界病例或小活检标本很重要，其中高级别增生的NEN具有明显的组织学分化，而NET G3和NEC之间的区别可能会带来诊断挑战。ATRX、DAXX、menin或p27的缺失和/或SSTR2/5保留染色通常用于支持NET G3的诊断；相反，Rb完全缺失、p53弥漫阳性或完全缺失以及SSTR2或SSTR5缺失表明应诊断为NEC（图6）。
虽然有一些建议的潜在生物标记物，如DLL3和ODF1，用于这种区分，但数据需要在多个解剖部位的大型研究中进行验证。此外，例外的NET可能显示异常的p53表达。
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