中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00251
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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路(PAM信号通路)在乳腺癌发生发展中发挥重要作用,与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关,以PAM信号通路中的关键分子为靶点的抗癌治疗成为了近几年的研究热点。靶向PAM信号通路抑制剂为晚期乳腺癌患者尤其是激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性患者带来明显临床获益。目前,美国食品和药物管理局批准上市的PAM信号通路抑制剂包括PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司,同时,依维莫司也在国内获得批准用于乳腺癌新适应证,Alpelisib有望不久在中国上市。鉴于此,专家制定了PAM信号通路抑制剂治疗晚期乳腺癌的临床应用专家共识,系统地介绍了PAM信号通路的机制、PAM信号通路抑制剂的疗效、临床应用、不良事件管理及PIK3CA基因检测建议,旨在提高中国临床肿瘤医师对PAM信号通路抑制剂的认知,推进临床决策的精准性,达到延长患者生存时间的目标。
【关键词】乳腺肿瘤;激素受体;磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂;蛋白激酶B抑制剂;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
乳腺癌的发病率和死亡率居全球恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位和第5位。据GLOBOCAN 2020全球恶性肿瘤统计数据显示,全球乳腺癌新发病例数达226.1万例,死亡病例数达68.5万例。在我国,2020年女性新发乳腺癌病例数达41.6万例,死亡病例数达11.7万例。在分子水平方面,乳腺癌是一种异质性疾病,其综合治疗依赖于不同个体的分子亚型,其中,约70%的乳腺癌为激素受体(hormone receptor, HR)阳性。虽然内分泌治疗、化疗和靶向治疗[如CDK4/6抑制剂、抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)治疗]显著降低了乳腺癌患者的疾病复发率,但大部分患者最终都会出现耐药,导致疾病进展,因此,亟需探索耐药相关机制,并找到克服耐药的有效策略。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号转导通路(PAM信号通路)能够调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成等过程,从而在乳腺癌的发生和发展中发挥重要的作用。同时,PAM信号通路过度激活是内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药的重要机制之一,不仅使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺,通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药,还通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂和抗HER-2治疗耐药的发生。
目前,有多种靶向PAM信号通路的抑制剂已经上市或正处在研究阶段。PAM信号通路抑制剂主要分为3大类,分别为PI3K抑制剂(如Alpelisib、Taselisib、Inavolisib、AKT抑制剂(如Capivasertib、Ipatasertib)和mTOR抑制剂(如依维莫司)。Alpelisib是首个获批乳腺癌适应证的PI3K抑制剂,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准Alpelisib与氟维司群联合应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR阳性HER-2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌男性和绝经后女性患者。PIK3CA是HR阳性HER-2阴性乳腺癌中常见的突变基因之一,且与西方乳腺癌人群比较,中国乳腺癌患者PIK3CA突变发生率更高。依维莫司已获FDA和国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者。多项Ⅱ~Ⅲ期临床研究证实,在内分泌治疗耐药的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中,依维莫司联合内分泌治疗(来曲唑或依西美坦或氟维司群)在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌中获得了无进展生存时间(progression-free survival, PFS)获益。根据中国一项多中心回顾性研究数据显示,在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中,应用内分泌治疗联合依维莫司的患者中位PFS获益达5.1个月。此外,AKT抑制剂正在研发中,目前尚无获得批准的药物。
为了推进靶向PAM信号通路药物的临床研究进展,规范其临床应用和安全性管理,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会和博鳌肿瘤创新研究院共同组织相关领域专家制定了PAM信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识,本共识将重点介绍国内外已上市的PAM信号通路抑制剂,介绍此类药物的作用机制、临床获益和不良反应特征,以及PIK3CA基因突变检测要点,方便指导临床用药、疗效监测以及管理相关不良反应。
PAM信号通路介导乳腺癌发生发展及乳腺癌治疗耐药
PAM信号通路主要由受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)的激活导致PI3K复合物(p85和p110)的活性增加,进而将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate, PIP3),PIP3磷酸化并激活AKT,AKT通过一系列的磷酸化反应导致mTOR复合物激活。PAM信号通路是乳腺癌中最常被激活的信号通路,该通路的激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。PI3K位于PAM信号通路的上游,包括3种亚型,其中Ⅰ型PI3K是驱动肿瘤发生的主要亚型。研究证实,PIK3CA的激活突变是与PI3K过度激活有关的有效致癌机制,在乳腺癌中尤其值得关注。AKT是PI3K下游效应分子中主要的一类,AKT一旦被激活,可磷酸化细胞核和细胞质中的许多靶点并激活多个具有调控细胞增殖功能的下游底物,从而促进肿瘤细胞生长、增殖和血管生成。此外,AKT通过抑制促凋亡基因Bcl-2家族成员BAD和BAX、负向调节FOXO等叉头转录因子等机制促进肿瘤细胞存活并抑制其凋亡。mTOR是PI3K/AKT的下游靶点,mTOR的激活可使核糖体蛋白S6激酶和真核翻译起始因子4E结合蛋白1磷酸化,进而导致肿瘤细胞转录、增殖、生长和蛋白质合成。
1. 内分泌治疗耐药:PAM信号过度激活是内分泌治疗耐药的潜在机制。临床前数据表明,PI3K和AKT可磷酸化雌激素受体α(estrogen receptor α, ERα)的Ser167位点,在雌激素缺乏的情况下独立激活ERα,因此,雌激素受体(estrogen receptor, ER)与PAM信号通路过度激活相互作用使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺,导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。在内分泌耐药进展过程中,长期雌激素剥夺后,PI3K主要激活乳腺癌细胞系MCF-7细胞和MDA-MB-361细胞的mTOR底物p70核糖体蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase, p70S6K),PIK3CA突变或人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10, PTEN)可诱导乳腺癌细胞雌激素非依赖性生长。PIK3CA是PAM信号通路最常见的突变基因,近50% ER阳性的乳腺癌患者伴有PIK3CA突变。此外,耐药机制涉及RTK的上调,导致下游PAM信号通路激活增强。
2. CDK4/6抑制剂耐药:CDK4/6抑制剂获得性耐药与PAM信号通路激活有关。在哌柏西利单药获得性耐药模型中,与亲本细胞比较,耐药细胞中PAM信号通路相关蛋白(如pAKTS473、pAKTth308、p70S6K上调和PTEN下调)发生显著改变,共25个蛋白表达上调,18个蛋白表达下调;通路富集分析显示,多种恶性肿瘤相关信号通路发生改变,包括PI3K、mTOR和AMPK以及细胞凋亡诱导。尽管HR阳性HER-2阴性乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样,但PI3K/mTOR信号通路表达上调是常见的,因此,PI3K/mTOR信号通路可能成为逆转耐药性的靶标。此外,在获得性耐药情况下,哌柏西利失去对Rb信号的调控而无法有效抑制肿瘤细胞生长,通过靶向PI3K阻断PI3K/AKT/mTOR信号可有效遏制耐药细胞的增殖。
3. 抗HER-2治疗耐药:HER-2受体是酪氨酸激酶ErbB家族中的一员,HER-2与其他ErbB家族成员形成异源二聚体,诱导受体酪氨酸激酶区发生自磷酸化,随后激活下游通路,包括PAM信号通路。PAM信号通路的异常激活与抗HER-2治疗耐药密切相关。HER-2受体分子结构变化的最常见形式为HER-2截短形态(p95-HER-2),p95-HER-2的高表达可通过激活PI3K/AKT信号通路导致抗HER-2治疗耐药。另外,抗HER-2药物曲妥珠单抗促进HER-3在乳腺癌细胞中表达,HER-3过表达也可激活PI3K/AKT信号通路导致抗HER-2治疗耐药。此外,PIK3CA突变、AKT1突变、AKT2扩增和抑癌基因PTEN的缺失也可激活PAM信号通路,从而导致抗HER-2药物曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。
临床前研究表明,PAM抑制剂可以克服抗HER-2治疗药物的耐药性。PI3K抑制剂Copanlisib已被证实可增加曲妥珠单抗、拉帕替尼耐药细胞对抗HER-2靶向治疗的敏感性。Alpelisib联合抗HER-2单抗也很大程度地抑制了乳腺肿瘤生长。
4. 化疗耐药:PAM信号通路通过KEAP1-Nrf2轴和核转录因子NF-κB通路促进乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)抑制剂的转录,并诱导P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的表达,其机制尚不明确。BCRP和P-gp可增强化疗药物的外排,导致化疗耐药。另外,AKT磷酸化已被证明与乳腺癌细胞活性、迁移和凋亡呈正相关,也可能导致化疗耐药。
多项临床研究正在探索PAM信号通路抑制剂联合化疗治疗化疗耐药乳腺癌患者的有效性。如随机对照试验研究PEGGY(NCT01740336)和BELLE-4(NCT01572727)中,学者评估了紫杉醇联合PI3K抑制剂Pictilisib或Buparlisib治疗晚期乳腺癌的疗效,然而,两项研究中患者的中位PFS仅略有延长,无显著性获益。其他PI3K抑制剂如Alpelisib联合白蛋白结合型紫杉醇治疗PIK3CA 突变或有 PTEN缺失晚期三阴性乳腺癌的研究也在进行中。另一项Ⅱ期LOTUS研究(NCT02162719)纳入了无法手术、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者,并随机分为紫杉醇 AKT抑制剂Ipatasertib组和紫杉醇 安慰剂组,结果显示,紫杉醇 Ipatasertib组患者的中位PFS改善(分别为6.2和4.9个月,P=0.037),为支持AKT靶向治疗三阴性乳腺癌提供了依据。
目前,针对PAM信号通路的各种抑制剂处于已上市或正在研究阶段。靶向PI3K的抑制剂包括Alpelisib(BYL719)、Taselisib(GDC-0032)和Inavolisib(GDC-0077)。其中,Alpelisib是首个在乳腺癌领域中获批上市的特异性靶向p110α亚型的口服PI3K抑制剂。AKT抑制剂Ipatasertib(GDC-0068)和Capivasertib(AZD-5363)均处于临床研究阶段,国内外尚无AKT抑制剂获批上市。mTOR抑制剂依维莫司是首个获批用于HR阳性HER-2阴性乳腺癌的mTOR抑制剂。
临床应用指导
1. PI3K抑制剂
(1)Alpelisib:对于既往接受过内分泌治疗的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者,SOLAR-1研究中,学者评估了氟维司群联合Alpelisib对比安慰剂治疗的疗效和安全性,结果显示,在PIK3CA突变患者中,Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较,显著延长患者的PFS(分别为11.0和5.7个月),疾病进展或死亡风险显著降低35%;Alpelisib联合氟维司群组患者的客观缓解率(overall response rate, ORR)、临床获益率(clinical benefit rate, CBR)和肿瘤缩小的比率均高于氟维司群联合安慰剂组。同时,无论患者既往是否使用过CDK4/6抑制剂,无论是一线或二线患者中,均能从Alpelisib联合氟维司群治疗中获益。2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)更新数据显示,Alpelisib联合氟维司群组与对照组比较,患者中位总生存时间(overall survival, OS)延长7.9个月(分别为39.3和31.4个月),进一步支持该方案的有效性。对于既往经CDK4/6抑制剂治疗后伴PIC3CA突变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者,BYLieve研究首次证实,CDK4/6抑制剂治疗后,接受Alpelisib联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)或氟维司群均可获益。同时,既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间并不影响Alpelisib的有效性和安全性,证实了Alpelisib可作为CDK4/6抑制剂耐药患者的重要选择。对于绝经前HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌女性患者,B-YOND研究表明,Alpelisib联合内分泌疗法可能是该类患者潜在有效治疗方案(中位PFS为25.2个月,ORR为50.0%);与PIK3CA非突变患者比较,PIK3CA突变患者经Alpelisib治疗后肿瘤缩小效果更显著。
美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐,对于PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性绝经后乳腺癌患者,二线治疗首选Alpelisib联合氟维司群(Ⅰ级推荐)。ABC6指南也推荐,对于既往暴露于AI且糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平适当的PIK3CA(外显子9或20)突变肿瘤患者,Alpelisib联合氟维司群是一种治疗选择。对于ER阳性HER-2阴性转移性乳腺癌,Alpelisib应仅用于PIK3CA突变患者。此外,《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》指出,在晚期乳腺癌二线治疗中,在PI3Kα突变[经肿瘤组织或外周血循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)检测]的患者中,PI3Kα抑制剂Alpelisib联合内分泌治疗的效果有一定证据。Alpelisib治疗晚期乳腺癌的研究概况见表1。
(2)Inavolisib(GDC-0077):2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS)会议上报道,一项Ⅰ~Ⅰb期临床研究探索了Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群治疗PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究表明,Ⅱ期临床研究推荐剂量9 mg Inavolisib与标准剂量的哌柏西利和氟维司群联合使用时,安全性可控,联合方案表现出初步的抗肿瘤活性。此外,会议还报告了Inavolisib针对HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌患者的临床结果与PIK3CA突变状态之间的初步相关性分析,结果显示,与基线ctDNA仅检测到单个PIK3CA突变类型的患者比较,基线ctDNA检测出多个PIK3CA突变类型的患者可观察到更高的ORR。2021 SABCS会议上报道了队列D的结果,患者中位PFS为7.1个月,CBR为48%。目前Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群疗效的Ⅲ期临床研究(NCT04191499)正在进行中。
2. AKT抑制剂
(1)Ipatasertib:IPATunity130研究是一项国际多中心随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究,旨在评估Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗PIK3CA或AKT1或PTEN突变的晚期三阴性乳腺癌或HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。2020年SABCS会议公布了IPATunity130研究队列A的主要研究结果,Ipatasertib联合紫杉醇与单用紫杉醇在PIK3CA或AKT1或PTEN突变患者中,PFS差异无统计学意义(中位PFS分别为7.4和6.1个月),未达到其主要终点。
(2)Capivasertib:FAKTION研究是一项针对AI治疗后进展的HR阳性HER-2阴性转移性绝经后乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究,旨在评估氟维司群联合Capivasertib的疗效和安全性,结果显示,与安慰剂比较,Capivasertib可显著改善患者的PFS(分别为10.3和4.8个月,HR=0.58,P=0.001 8);进一步分析显示,Capivasertib在PI3K通路无突变的患者中疗效更佳(HR=0.56,95%CI:0.33~0.96,P=0.035)。Capivasertib单药或联合氟维司群治疗AKT1突变的ER阳性转移性乳腺癌的研究结果显示,Capivasertib单药治疗患者的ORR为20%,Capivasertib联合氟维司群治疗队列中既往接受氟维司群治疗患者的ORR为36%,而既往未接受过氟维司群治疗患者的ORR为20%。因此,Capivasertib可能作为ER阳性转移性乳腺癌的治疗选择。
3. mTOR抑制剂
(1)依维莫司:BOLERO-2研究、PrE0102研究和GINECO研究均证实了依维莫司联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗显著延长内分泌治疗失败的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的PFS,中位PFS为7.8~10.3个月,降低疾病进展风险39%~55%(表2)。BOLERO-5研究旨在评价依维莫司联合依西美坦治疗中国绝经后ER阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效,其疗效结果与全球多中心BOLERO-2研究的结果相似,可显著延长患者的PFS(中位PFS为7.4个月),进一步支持依维莫司联合依西美坦在中国绝经后ER阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中的应用。BOLERO-4研究证实,对于绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者,依维莫司联合来曲唑一线治疗患者的中位PFS为22个月。另外,MIRACLE研究证实,依维莫司联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗显著延长内分泌治疗失败的绝经前HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的PFS(分别为19.4和12.9个月)。此外,TRINITI-1研究、美国单中心回顾性研究和中国多中心回顾性研究均证实,依维莫司联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂在CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者中仍有PFS获益;中国多中心回顾性研究结果显示,依维莫司联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌患者有PFS获益(表3)。
BOLERO-2研究和MIRACLE研究的亚组分析均证实,依维莫司联合内分泌治疗的PFS获益优势不受年龄(<65岁和≥65岁)、有无内脏转移、有无骨转移、原发性和继发性内分泌耐药、辅助治疗期间有无复发等亚组因素影响。
(2)西罗莫司:一项回顾性研究表明,对于HR阳性的晚期乳腺癌患者,西罗莫司联合内分泌治疗和依维莫司联合内分泌治疗患者的中位PFS相似(分别为4.9和5.5个月,HR=1.56,P=0.142),提示西罗莫司代替依维莫司也是一个选择,但是目前尚无大样本前瞻性临床研究证据,西罗莫司也未被获批乳腺癌适应证。
1. PI3K抑制剂(Alpelisib):根据FDA药品说明书,Alpelisib适用于与氟维司群联合治疗患有HR阳性HER-2阴性、发生PIK3CA突变的晚期乳腺癌且在接受内分泌方案治疗后出现疾病进展的绝经后女性和男性患者。根据香港药品说明书,Alpelisib适用于与氟维司群联合治疗激素受体HR阳性HER-2阴性局部晚期或转移性乳癌,并经内分泌单药治疗后病情进展且携带PIK3CA突变的绝经后女性。目前,Alpelisib在中国尚未获批适应证。
基于SOLAR-1研究和BYLieve研究的结果,Alpelisib联合氟维司群可用于以内分泌为基础的治疗方案治疗期间或治疗后疾病进展的HR阳性HER-2阴性、PIK3CA突变患者;对于CDK4/6抑制剂耐药后的PIK3CA突变患者可优先选择Alpelisib联合内分泌治疗(AI或氟维司群)。
2. mTOR抑制剂(依维莫司):根据FDA药品说明书和NMPA批准的新增适应证,依维莫司与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者。
就目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌一线标准治疗方案的情况下,对于AI治疗失败后的患者,一般采用CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。
基于BOLERO-2研究和BOLERO-5研究及真实世界研究结果,依维莫司联合依西美坦可用于既往内分泌单药或联合治疗失败的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者。因此,依维莫司联合依西美坦是CDK4/6抑制剂耐药后无PIK3CA突变患者的重要选择。
此外,PrE0102研究和GINECO研究也证实了依维莫司联合氟维司群或他莫昔芬可用于内分泌治疗失败的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者。
3. AKT抑制剂
目前尚无相关乳腺癌适应证产品获批。
根据FDA药品说明书,Alpelisib和依维莫司介绍见表4。
1. PI3K抑制剂(Alpelisib):Alpelisib与CYP3A4强诱导剂合用时,可降低Alpelisib的浓度,从而降低疗效,因此,应避免合用。Alpelisib与BCRP抑制剂合用时可增加Alpelisib的浓度,进而增加不良反应风险,因此,应避免合用。Alpelisib与CYP2C9底物合用时可降低Alpelisib的浓度,进而降低疗效,因此,合用时应密切监测Alpelisib的浓度。联合用药的类型和Alpelisib使用的注意事项详见表5。
2. mTOR抑制剂(依维莫司):依维莫司是CYP3A4底物和多种药物外排泵P-gP的底物,CYP3A4和(或)P-gP抑制剂、诱导剂可能与依维莫司存在着相互作用。CYP3A4和(或)P-gP抑制剂会降低依维莫司的代谢,使其血药浓度上升,导致不良反应增加。依维莫司应避免与CYP3A4和(或)P-gP强效、中效抑制剂联合使用,如不能避免,应降低依维莫司的使用剂量。CYP3A4和(或)P-gP诱导剂会加快依维莫司的代谢,使其血药浓度下降,可能会影响依维莫司的疗效。因此,依维莫司应避免和CYP3A4和(或)P-gP强效诱导剂联用。联合用药的类型和依维莫司使用的注意事项详见表6。
1. PI3K抑制剂(Alpelisib):基于动物实验和对其作用机制的研究,孕妇服用Alpelisib时会对胎儿造成伤害,应告知孕妇有关胎儿的潜在风险。建议哺乳期女性在Alpelisib治疗期间以及最后一次给药后1周内不应进行母乳喂养。对于育龄期女性,建议在使用Alpelisib治疗期间以及最后一次给药后1周内采取有效的避孕措施。Alpelisib用于老年(≥65岁)人群时,≥65岁组患者3~4级高血糖发生率(44%)较<65岁组患者(32%)高,建议密切监测不良反应并适当调整用药剂量。对于轻度或中度肾功能受损的患者,无需调整Alpelisib剂量;对于重度肾功能受损的患者,尚无该人群Alpelisib使用经验,应谨慎使用;对于肝功能受损的患者,无需调整用药剂量。基于Alpelisib的不良反应,特殊人群使用禁忌证如下:孕妇禁用,哺乳期女性、有生育要求的女性谨慎使用;≥65岁的老年人可以使用;轻度或中度肾功能损伤者可以使用,重度肾功能损伤者谨慎使用;肝功能受损者可以使用;对Alpelisib或任何成分有严重过敏反应的患者禁用。
2. mTOR抑制剂(依维莫司):对于孕妇,根据机制,依维莫司具有胚胎毒性,除非依维莫司治疗的潜在获益大于对胎儿的潜在风险,否则本品不应用于孕妇。建议哺乳期妇女在依维莫司治疗期间以及最后一次给药后2周内不应进行母乳喂养。对于育龄期女性,在依维莫司治疗期间以及结束治疗后8周内应采取有效的避孕措施。依维莫司用于老年(≥65岁)患者时,导致终止依维莫司治疗的患者比例(33%)高于<65岁患者(17%),建议密切监测不良反应并适当地进行剂量调整。对于肾功能受损的患者,预期肾功能受损不会影响药物暴露,推荐不调整依维莫司剂量;对于轻度肝功能受损(Child-Pugh A级)或者中度肝功能受损(Child-Pugh B级)的患者,推荐降低药物剂量。基于依维莫司的不良反应,特殊人群使用禁忌如下:孕妇禁止使用;哺乳期女性、有生育要求的女性、≥65岁的老年人、肝功能受损谨慎使用;肾功能受损者可以使用;对依维莫司或任何成分有严重过敏反应的患者禁用。
肝功能受损会使依维莫司暴露量增加。推荐按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-Pugh A级):推荐剂量为7.5 mg/d;如果不能耐受,可将剂量降至5 mg/d。(2)中度肝功能受损(Child-Pugh B级):推荐剂量是5 mg/d;如果不能耐受,可将剂量降至2.5 mg/d。(3)重度肝功能受损(Child-Pugh C级):如果预期的获益高于风险,可以采用2.5 mg 1次/d,但不得超过这一剂量。治疗过程中,如果患者的肝功能(Child-Pugh分级)状态发生变化,应调整剂量。
1. PI3K抑制剂(Alpelisib):根据FDA药品说明书,Alpelisib的临床监测指标、频率和相关管理建议见表7。在Alpelisib治疗前和治疗之后,需监测空腹血糖水平和HbA1c水平。
2. mTOR抑制剂(依维莫司):根据FDA药品说明书,依维莫司的临床监测指标、频率和相关管理建议见表8。在依维莫司治疗前和治疗之后,需监测肾功能、血糖、血脂和血液学参数。
1. PI3K抑制剂(Alpelisib)
Alpelisib治疗PIK3CA突变、HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌相关的常见不良反应(所有级别不良反应发生率≥20%)包括血糖升高、肌酐升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞计数下降等;常见3~4级不良反应(发生率≥2%)包括高血糖症、皮疹、腹泻等。对于治疗过程中Alpelisib相关的不良反应,根据分级进行管理,详见表9。
(1)高血糖:Alpelisib治疗相关的高血糖发生率为65%,3或4级高血糖的发生率分别为33%和3.9%。Alpelisib治疗相关高血糖在用药1~2个月发生率较高,可通过抗高血糖药物管理,当Alpelisib剂量降至200 mg时可以很大程度降低高血糖的发生,且停用Alpelisib治疗后,高血糖是可逆的。对于有糖尿病病史的患者,需密切监测和强化降血糖治疗。Alpelisib治疗可作为血糖控制良好的2型糖尿病患者的一种选择,而其在1型糖尿病和血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性尚未明确。Alpelisib引发高血糖的机制是PI3K通路可激活AKT和下游信号通路,参与糖代谢和脂代谢,进而抑制糖异生。临床前数据显示,抑制PI3Kα可促进肝糖原分解,降低胰岛素受体信号转导,导致胰岛素抵抗,进而诱发血糖升高。
建议在开始Alpelisib治疗前,检测空腹血浆葡萄糖水平(fasting plasma glucose, FPG)、HbA1c,必要时提前控制血糖;开始Alpelisib治疗后,定期监测,并根据临床指标启动或优化抗高血糖药物。
目前,二甲双胍一定程度上可增加胰岛素敏感性,可作为治疗Alpelisib相关高血糖的首选药物。另外,由于Alpelisib降低了胰岛素的敏感性,因此,胰岛素用量往往会增加。
目前有证据表明,SGLT-2抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、高血糖素样肽-1类似物用于治疗Alpelisib相关高血糖有效。
若患者血糖控制不佳,应尽早请内分泌专科医师会诊,给予相应处理方案。
(2)皮疹:Alpelisib治疗期间出现2~3级皮疹的患者首次出现2~3级皮疹的中位时间为12 d。SOLAR-1研究中,与没有预防性使用抗皮疹药物患者比较,预防性用药可降低皮疹的发生率和严重程度(任何级别皮疹发生率分别为26.7%和64.1%,3级皮疹发生率分别为11.6%和22.7%)。因此,预防性管理对皮疹的发生和严重程度有积极的作用。
建议在开始Alpelisib治疗时预防性应用抗组胺药物,如西替利嗪(10 mg 1次/d)、氯雷他定(10 mg 1次/d)等,降低皮疹的发生率及严重程度。
应建议患者使用温和、无香味的沐浴皂和衣物洗涤剂、非引发粉刺的润肤霜和防晒霜,以防止皮肤干燥;避免无保护的日晒和含有酒精、水杨酸、乳酸铵、尿素等成分的刺激性产品。通过适当的治疗或停用Alpelisib后,大多数皮疹是可逆的。
根据皮疹类型和症状的严重程度可给予对症和分级处理(表9、10),若有感染加用抗感染药物。对于常规处理无法缓解的皮疹,应及时邀请皮肤科医师进行会诊,给予相应处理方案。
(3)腹泻:Alpelisib治疗相关的腹泻发生率为58%,其中2~3级腹泻的中位发病时间为46 d,接受Alpelisib治疗的患者可能会出现较严重腹泻,包括脱水和急性肾损伤。根据腹泻的严重程度,Alpelisib可能需要根据表9所述的建议采取剂量中断、减少或停止用药的措施。如果在服用Alpelisib期间发生腹泻,应建议患者开始止泻治疗,增加口服补液,并通知其医疗决策者。
(4)非感染性肺炎:接受Alpelisib治疗的患者中报道有严重非感染性肺炎,包括急性间质性肺炎和间质性肺疾病,约1.8%的患者在使用Alpelisib治疗后出现非感染性肺炎。对于表现为非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、咳嗽、呼吸困难、放射检查显示为间质浸润、通过适当检查排除了感染性、肿瘤性和其他原因)的患者,应考虑非感染性肺炎的诊断。
(5)其他不良反应:接受Alpelisib治疗的患者还会出现恶心(45%)、疲乏(42%)、食欲减退(36%)、口腔黏膜炎(30%)、呕吐(27%)等其他不良反应。总体而言,1~2级不良反应无需调整Alpelisib剂量,可根据临床需要启动适当的药物治疗和监测。对于3级不良反应,中断Alpelisib给药,直至不良反应恢复至≤1级,然后Alpelisib恢复至低一级别的剂量水平。当出现4级不良反应时,永久停用Alpelisib 。
(6)严重的超敏反应:Alpelisib治疗相关的3~4级超敏反应的发生率为0.7%。应告知患者严重超敏反应的症状和体征(包括但不限于呼吸困难、潮红、皮疹、发热或心动过速),发生严重的超敏反应时需永久停用Alpelisib。
(7)严重的皮肤反应:约0.4%和1.1%接受Alpelisib治疗的患者中分别报道有Stevens-Johnson综合征(stevens-Johnson syndrome, SJS)和多形红斑(erythema multiforme, EM),EM为严重的皮肤反应。因此,伴有SJS、EM或中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)病史的患者不能启用Alpelisib治疗。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征(如发热前驱症状、流感样症状、黏膜膜病变或进行性加重的皮疹)。如果出现严重皮肤反应的迹象或症状,应中断Alpelisib治疗,直到确定皮肤反应的病因,并建议咨询皮肤科医师。如果确诊SJS、TEN或EM,则永久停用Alpelisib。在Alpelisib治疗过程中曾出现严重皮肤反应的患者不能重新使用Alpelisib。如果未确诊SJS、TEN或EM,可能需要调整Alpelisib剂量,局部使用皮质类固醇或口服抗组胺药物治疗。
2. mTOR抑制剂(依维莫司)
依维莫司治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌常见的不良反应(所有级别不良反应发生率≥30%)包括口腔黏膜炎、感染、皮疹、乏力、腹泻和食欲下降,常见的3~4级不良反应(发生率≥2%)包括口腔黏膜炎、感染、高血糖、疲乏、呼吸困难、肺炎和腹泻。大多依维莫司治疗相关不良反应为1~2级,多数发生于治疗早期,且可通过降低剂量和中断治疗进行处理。不良反应的管理可提高患者依从性,保障疗效。对于治疗过程中依维莫司相关不良反应的分级管理详见表11。
(1)口腔黏膜炎:口腔黏膜炎是依维莫司治疗过程中需特别关注的不良反应,通常表现为边界清晰、被红晕环绕的灰色椭圆形口疮样溃疡。由于口腔黏膜屏障破坏,系统性感染风险因此增加。临床研究数据显示,依维莫司治疗相关的口腔黏膜炎发生率为33.8%~69.0%,3~4级口腔黏膜炎的发生率为2.9%~11.0%。口腔黏膜炎的发生与依维莫司免疫抑制相关,使用不含酒精的水或盐水漱口,局部止痛口腔治疗或类固醇可降低口腔黏膜炎的发生率和减轻严重程度,以避免依维莫司的减量和停药。SWISH II期临床研究证实,在接受依维莫司联合内分泌治疗的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中,预防性使用含糖皮质激素漱口水可降低口腔黏膜炎的发生率。SWISHII期临床研究中,患者8周时所有级别的口腔黏膜炎发生率(21.2%)和≥2级口腔黏膜炎发生率(2.4%)明显低于BOLERO-2研究(分别为67%和33%)。
对于轻度口腔黏膜炎,一般推荐进行局部支持性治疗,以不含酒精的水或盐水含漱,冷敷为主;中重度口腔黏膜炎可加用局部药物,如利多卡因等局部麻醉药、糖皮质激素、生长因子、康复新液等,同时可根据情况结合全身用药(抗生素、抗真菌药、抗病毒药、镇痛药或其他药物),必要时应暂时停药或终止治疗。
口腔黏膜炎的预防和治疗同等重要,建议在治疗前应用含激素类的漱口水进行预防,并且在治疗期间进行完整的牙科检查,定期到口腔科清洁护理,保持良好口腔卫生习惯,避免进食热、酸、辣、坚硬、脆等刺激性食物。
(2)感染:依维莫司的免疫抑制作用可能增加继发感染的风险,患者易感染细菌、真菌、病毒或原虫,包括机会致病菌导致的感染。使用过依维莫司治疗的患者中报道过局部和全身性感染,包括肺炎、分枝杆菌感染、其他细菌感染、侵袭性真菌感染[例如曲霉菌病、念珠菌病或肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP)]和病毒感染(例如乙肝病毒再活化),其中,一些感染为重度或致命性感染(例如导致脓毒症、呼吸衰竭或者肝衰竭)。在开始依维莫司治疗之前应彻底治疗已经存在的侵袭性真菌感染;使用依维莫司治疗期间监测感染的体征和症状;如果诊断为感染,应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止依维莫司的治疗。在依维莫司的治疗患者中,有研究报道PJP部分患者为死亡结局;PJP可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关,如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂,应考虑给予PJP的预防治疗。
(3)皮疹:皮疹是依维莫司治疗相关的常见皮肤不良反应,发生率为27%~44%,3~4级皮疹的发生率为1%~4%,通常发生在依维莫司治疗早期。多数依维莫司治疗相关的皮疹通常无需治疗干预即可缓解。局部使用可的松软膏和润肤霜可缓解症状,对于易感染和(或)高血糖的患者,建议谨慎使用类固醇治疗皮疹。
(4)非感染性肺炎:肺炎是依维莫司治疗相关的常见不良反应,全球性BOLERO-2和BOLERO-4研究数据显示,依维莫司治疗相关的肺炎发生率分别为16%和18%;中国BOLERO-5研究中依维莫司相关非感染性肺炎的发生率为23.8%,略高于全球性BOLERO-2和BOLERO-4研究中肺炎发生率。此外,依维莫司的肺不良反应并无致死风险且与疗效相关。中国单中心小样本回顾研究YOUNGBC-5研究表明,依维莫司治疗晚期乳腺癌患者中,超过50%的患者可见依维莫司相关肺炎,超过80%的患者发生在依维莫司治疗早期,影像学中显示依维莫司相关肺炎的患者中,仅不到1/3的患者出现症状,且大多数患者在停止依维莫司治疗后相关症状消失;与未发生依维莫司相关肺炎的患者相比,发生依维莫司相关肺炎的患者的生存获益更长。
在开始依维莫司治疗前,需注意以下事项:
(1)获取患者肺相关的完整病史;
(2)检查近期胸部X光和基线高分辨率CT扫描图像(如果可提供);
(3)建议患者及时报告任何新的或恶化的呼吸道症状(咳嗽、呼吸急促、发热);
(4)如果存在肺相关症状的情况,建议患者根据其症状进行肺功能检测;
(5)如果存在弥漫性间质性肺病,建议谨慎使用依维莫司并密切随访。
间质性肺炎的病理诊断需要结合临床症状、影像和病理多学科诊断,高分辨CT可为临床诊断和鉴别提供可靠依据,必要时应进行多学科会诊。
如在治疗中发现无症状但临床或诊断发现改变的非感染性肺炎,需进一步关注;如在治疗中发生有症状的非感染性肺炎,建议使用皮质类固醇治疗直至症状缓解至≤1级,并密切监测;发生严重间质性肺病或肺炎时暂停治疗,症状缓解后再考虑以低剂量重新开始;对于常规治疗无法缓解的不良反应,应及时联合专科医师进行会诊及多学科综合管理。
(5)高血脂:依维莫司治疗相关的高甘油三酯和高胆固醇血症发生率分别为17%~57.4%和23.8%~51.5%,3~4级高甘油三酯和高胆固醇血症发生率分别为2%~12.9%和0~1.0%。患者接受依维莫司治疗前应检测血脂(空腹血清胆固醇≤300 mg/dl,空腹甘油三酯≤2.5×参考值上限),基线血脂异常者应根据标准指南给予降脂治疗以达到治疗目标。高甘油三酯水平(≥500 mg/dl)提示存在急性胰腺炎风险者,需立即给予贝特类药物治疗。
(6)高血糖:依维莫司治疗相关的高血糖发生率为14%~42.5%,3~4级高血糖的发生率为3%~10% 。对于有糖代谢功能障碍的患者,需在使用依维莫司治疗前监测空腹血糖水平,并通过标准指南管理使患者血糖达到最佳控制水平。降糖药首选二甲双胍,其次可选用SGLT-2抑制剂(达格列净、恩格列净等)、比格列酮等;血糖控制未能达标的患者应及时加用胰岛素。必要时请内分泌科会诊。
3. 不良反应处理总体原则
不良反应的管理对于保证治疗效果及提高患者生活质量至关重要。鉴于不同靶向药的不良反应谱往往不同,因此,应全面认识和关注不同PAM信号通路抑制剂可能面临的不良反应,早期预防,密切监控,并及时采取合理有效的治疗措施。对于重度不良反应,应暂停或终止PAM信号通路抑制剂给药。多学科团队合作是处理不良反应的有力保障,加强与内分泌科、皮肤科、消化科、心内科等多学科专家之间的合作在PAM信号通路抑制剂不良反应管理中具有重要意义。
1. PIK3CA基因概况:PI3K是PAM信号通路的起始分子,可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,其中Ⅰ型PI3K是驱动肿瘤发生的主要亚型,而Ⅰ型又分为ⅠA和ⅠB型。ⅠA型PI3K是由p110催化亚基和p85调节亚基组成的异源二聚体。在ⅠA型PI3K中,PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD分别编码同源p110α、p110β和p110δ同工酶。ⅠB型PI3K仅由PIK3CG组成,其编码p110γ。PIK3CA基因负责编码p110α蛋白,该蛋白为PI3K酶的其中一个催化亚基,对PIK3CA突变驱动的肿瘤的发生和乳腺癌的治疗耐药中发挥重要作用。最常见PIK3CA突变发生在PI3K p110α亚基的“热点”区域,包括9号外显子E542K、E545K (螺旋形结构域)以及20外显子H1047R (激酶结构域)。多项临床研究数据显示,PIK3CA突变在乳腺癌中发生率为18%~46.5%。中国乳腺癌患者基因突变分析相关的临床研究表明,PIK3CA突变在中国乳腺癌患者中普遍存在,发生率为32%~46.5%。有研究显示,与癌症基因组图谱数据库中西方人群的乳腺癌患者比较,中国乳腺癌患者PIK3CA突变的发生率更高(分别为45.6%和34.7%,P<0.001);3个常见突变位点(p.E545K、p.E542K和p.H1047R)中,p.H1047R突变发生率最高(66.1%);在乳腺癌4种分子亚型中,ER阳性HER-2阳性患者PIK3CA突变发生率最高(51.6%),其次是ER阳性HER-2阴性患者的PIK3CA突变(48.7%),ER阴性HER-2阴性患者PIK3CA突变发生率最低(30.0%),但其拷贝数扩增比例最高(19.05%)。
2. PIK3CA基因检测适用人群以及常见送检标本类型:根据《NCCN乳腺癌临床实践指南》2022年第1版、ASCO更新版指南和ESO-ESMO国际共识指南(晚期乳腺癌第5版),对于HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者,在基于内分泌治疗后疾病进展时应通过活检进行PIK3CA基因突变检测。
PIK3CA突变检测使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本均可。晚期乳腺癌患者基因检测优先选择活检组织样本进行检测。若患者血浆ctDNA样本未检测到PIK3CA突变,建议尽量获取肿瘤组织样本进一步检测确认PIK3CA突变状态。PIK3CA突变状态的分布在原发肿瘤和转移瘤中相似,可使用活检组织样本或存档组织样本。SOLAR-1研究显示,无论是血浆ctDNA还是肿瘤组织检测的PIK3CA突变患者,均可从Alpelisib联合氟维司群治疗中取得明显获益。
3. 明确报道的与疗效相关的PIK3CA基因位点突变:在SOLAR-1研究中,通过QIAGEN therascreen PIK3CA RGQ PCR试剂盒可以检测11种PIK3CA常见位点突变,包括外显子7、9和20突变(C420R、E542K、E545A/D/G/K、Q546E/R、H1047L/R/Y)。对组织或血浆样本中存在一种或多种PIK3CA突变,检测结果为阳性的患者可接受Alpelisib治疗。另外,可通过基于下一代测序技术(next generation sequencing, NGS)的液体活检产品F1LCDx检测PIK3CA常见位点突变,包括E545G、E545K、Q546E、Q546R、H1047L、H1047R和H1047Y。一项真实世界研究数据显示,携带PIK3CA基因N345K、Q75E、R38C、G106_108del和N345K/N1044K的患者也能从Alpelisib治疗中获益。体外药理学分析显示,PIK3CA基因扩增也与Alpelisib敏感性相关,但仍需临床研究证实。NGS技术可能会检测出更多的突变位点,新的突变位点与疗效的关系需要进一步验证。
4. 常用PIK3CA基因检测方法:目前常用的PIK3CA突变检测方法包括实时荧光定量RT-PCR(real-time quantitative reverse transcription PCR, qRT-PCR)和NGS。相较于qRT-PCR,NGS可检测更多的PIK3CA突变位点。其他检测方法还有微滴式数字PCR(ddPCR)、BEAMing、Sanger测序。在美国FDA批准Alpelisib上市的同时,QIAGEN therascreen PIK3CA RGQ PCR试剂盒作为其伴随诊断产品,可以检测组织和(或)外周血ctDNA(液体活检)中的PIK3CA突变。另外,2020年10月,美国FDA批准了基于NGS的液体活检伴随诊断产品F1LCDx用于检测PIK3CA突变。所有检测方法均有优缺点,也受基因检测范围、标本类型、标本数量和质量等影响。
建议基于内分泌治疗后发生疾病进展的HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者进行PIK3CA突变检测。
国内尚无统一的检测标准,PIK3CA基因检测应选择有检测能力的医疗机构或选择资质齐全的基因检测机构,检测机构的各项检测流程需通过相关机构认证,确保检测结果准确。
PIK3CA突变检测使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本均可,优先选择新鲜石蜡包埋肿瘤组织进行检测,如不可及可考虑以往石蜡包埋肿瘤组织或切片、血浆等。若患者血浆ctDNA样本未检测到PIK3CA突变时,建议取肿瘤组织样本进一步检测确认PIK3CA突变状态。PIK3CA突变状态的分布在原发肿瘤和转移肿瘤中相似,因此可使用活检组织样本或存档组织样本。
建议检测SOLAR-1研究及真实世界数据报道的明确与疗效相关的PIK3CA突变位点,如外显子7、9和20突变(C420R、E542K、E545A/D/G/K、Q546E/R、H1047L/R/Y)等,其他突变位点尚无明确与临床疗效相关的证据,仍需更多的研究验证。
未来展望
在既往报道的临床数据中,PAM信号通路抑制剂的研究热点主要集中在HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的一线或后线治疗。而PAM信号通路异常活化不仅是内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂耐药的潜在机制,也与抗HER-2治疗耐药和化疗耐药息息相关。因此PAM信号通路抑制剂在三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌中的研究也在不断拓展。
1. PI3K抑制剂:Alpelisib已在PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者治疗中表现出卓越的疗效和良好的安全性。Alpelisib在三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌的治疗中也显示出一定疗效。NCT02038010研究表明,Alpelisib联合T-DM1治疗曲妥珠单抗难治性HER-2阳性转移性乳腺癌展现出良好的耐受性和初步疗效,为进一步研究提供了基础。此外,Alpelisib联合氟维司群治疗既往接受过AI治疗的HR阳性HER-2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌中国人群患者的Ⅲ期研究(CBYL719C2201或NCT04544189)、Alpelisib联合应用白蛋白结合型紫杉醇治疗PIK3CA突变或有PTEN缺失而无PIK3CA突变的晚期三阴性乳腺癌患者Ⅲ期研究(CBYL719H12301或NCT04251533)、Alpelisib联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为HER-2阳性的PIK3CA突变晚期乳腺癌患者维持治疗的Ⅲ期研究(CBYL719G12301或NCT04208178)均在进行当中。
其他PI3K抑制剂如Taselisib、Eganelisib、MEN1611等在乳腺癌中的探索仍在进行中。LORELEI研究首次证实,与来曲唑单药相比,Taselisib 来曲唑可显著提高ER阳性HER-2阴性早期乳腺癌患者的客观缓解率,体现了Taselisib在克服新辅助内分泌治疗抵抗的作用。MARIO-3研究初步验证了Eganelisib 阿替利珠单抗 化疗联合治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中的疗效和安全性。MEN1611 曲妥珠单抗±氟维司群在HER-2阳性、PIK3CA突变晚期或转移性乳腺癌中也显示出良好的耐受性。
2. AKT抑制剂:除Ipatasertib和Capivasertib外,临床在研的AKT抑制剂还包括MK-2206、Vevorisertib等,目前尚未取得积极临床数据。
3. mTOR抑制剂:依维莫司联合内分泌治疗在内分泌治疗失败后的HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的治疗地位已确立并且已被写入各大指南。多项真实世界表明,相比其他内分泌治疗手段,依维莫司联合内分泌治疗在治疗CDK4/6抑制剂进展后的晚期乳腺癌患者中有一定优势,这一治疗组合也被国际国内指南推荐在此类人群中进行应用。
BOLERO-1研究和BOLERO-3研究为PAM信号通路抑制剂抗HER-2疗效提供了预测作用。在BOLERO-3研究中,依维莫司 曲妥珠单抗 长春瑞滨与安慰剂 曲妥珠单抗 长春瑞滨比较显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的PFS。BOLERO-1研究虽然在全人群分析中并没有达到预先设定的显著PFS差异,但ER阴性患者中位PFS较对照组提高了7.2个月。
其他在研mTOR抑制剂包括Sapanisertib和Vistusertib。Sapanisertib联合氟维司群的Ⅱ期临床结果并不能真正改善AI进展后ER阳性HER-2阴性绝经后女性晚期乳腺癌患者的预后。MANTA研究中,Vistusertib联合氟维司群组和氟维司群单药组的PFS尚无显著差异。PAM信号通路抑制剂相关临床研究见表12。
结语
目前,内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗标准方案,然而,耐药是不可避免的问题。PAM信号通路在乳腺癌肿瘤细胞生长、存活、增殖、血管生成、内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药过程中发挥着至关重要的作用,是乳腺癌治疗的重要靶点。目前,很多PAM信号通路抑制剂处于研发阶段,为乳腺癌的治疗带来新的希望。已获得批准上市的PI3K抑制剂(Alpelisib)和mTOR抑制剂(依维莫司)为内分泌治疗进展后的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择。PAM信号通路抑制剂在其他分子分型乳腺癌治疗中也初见疗效,未来有望使更多患者从中获益。
顾问组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)
任国胜(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)
邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
吴炅(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)
执笔人(按姓氏汉语拼音字母排序)
马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
莫红楠(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
应建明(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科)
殷咏梅(江苏省人民医院肿瘤内科)
专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)
陈前军(广东省中医院乳腺科)
陈益定(浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科)
崔久嵬(吉林大学第一医院肿瘤科)
崔巍(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院检验科)
代华平(中日友好医院呼吸与危重症医学科)
邸立军(北京大学肿瘤医院肿瘤内科)
冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)
郝春芳(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)
胡夕春(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)
华华(中国中医科学研究院广安门医院皮肤科)
黄建(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科)
焦宇辰(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室)
金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)
李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)
李乃适(北京协和医院内分泌科)
李挺(北京大学第一医院病理科)
厉红元(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)
廖宁(广东省人民医院肿瘤中心乳腺科)
刘强(中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科)
刘运江(河北医科大学第四医院乳腺外科)
刘真真(河南省肿瘤医院乳腺科)
栾天燕(海南博鳌恒大国际医院肿瘤内科)
马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
蒙燕(海南省肿瘤医院内科)
莫红楠(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
欧阳能太(中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心)
欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)
钱海利(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室)
任国胜(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)
邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
史艳侠(中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科)
史业辉(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)
宋传贵(福建医科大学附属协和医院乳腺外科)
孙涛(辽宁省肿瘤医院乳腺内科)
孙瞳(耶鲁医学院病理学副教授 耶鲁纽黑文医院 布里奇波特医院外科病理学家和细胞病理学家)
唐金海(江苏省人民医院乳腺外科)
佟仲生(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)
王海波(青岛大学附属医院乳腺外科)
王佳玉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
王殊(北京大学人民医院乳腺外科)
王树森(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)
王涛(解放军总医院第五医学中心乳腺内科)
王晓稼(中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江省肿瘤医院乳腺内科)
王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)
吴炅(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)
杨谨(西安交通大学附属第一医院肿瘤内科)
杨文涛(复旦大学附属肿瘤医院病理科)
殷咏梅(江苏省人民医院肿瘤内科)
应建明(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科)
余科达(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
曾瑄(北京协和医院病理科)
张宏权(北京大学国际癌症研究院)
张虹(北京大学第一医院病理科)
张剑(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)
张频(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
张清媛(哈尔滨医学大学附属肿瘤医院肿瘤内科)
赵久达(青海大学附属医院乳腺中心)
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