中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6):523-530.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220310-00168
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乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%。晚期乳腺癌的治疗以化疗、内分泌治疗和靶向治疗为主，但经多线治疗后患者容易对药物产生耐药，特别是三阴性晚期乳腺癌。肿瘤血管生成学说认为阻断血管生成可以抑制肿瘤生长和迁移。抗血管生成类药物主要包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)或血管内皮生长因子受体(VEGFR)的生物大分子药物以及小分子VEGFR抑制剂。血管生成在乳腺癌生长和转移扩散中发挥关键作用，因此，抗血管生成治疗在晚期乳腺癌中也具有临床潜力。中华人民共和国国家卫生健康委员会于2020年颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》指出，在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当对说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行管理。共识撰写专家组根据国内外乳腺癌研究进展，整理国内外已发表的文献及国际学术大会报道，进行分析、讨论和总结，对小分子抗血管靶向药用于晚期乳腺癌治疗的数据进行汇总，制定了小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识，仅供临床医师参考。
抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。随着恶性肿瘤治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确说明。因此，在抗肿瘤临床药物治疗中，超说明书用药普遍存在。超说明书用药又称药品说明书外用法或药品未注册用法，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。然而，超说明书用药存在一定风险，临床仍存在许多循证依据不足的超说明书用药，因此，整理超说明书用药的循证依据对于判断临床超说明书用药的合理性具有参考意义。
概述
乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，每年新发乳腺癌患者中，约3%~10%为晚期乳腺癌，早期患者中，积极治疗后仍有30%左右的患者可发展为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%。晚期乳腺癌患者在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌其他阶段，晚期乳腺癌主要以化疗、内分泌及靶向治疗为主。但经多线治疗后的乳腺癌患者容易对药物产生耐药，此时面临着少药甚至无药的处境，特别是三阴性晚期乳腺癌患者目前仍缺乏特异性分子生物治疗靶点，治疗选择有限。因此，亟需更为有效的新治疗策略满足晚期乳腺癌患者的需求。
随着对恶性肿瘤发病机制研究的深入和精准医学的不断发展，近年来靶向治疗药物不断取得新进展，在肿瘤综合治疗中发挥日渐重要的作用。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞，且不良反应更低，是肿瘤治疗中有前景的治疗方案。肿瘤血管生成学说认为，如果阻断肿瘤血管生成，就可能抑制肿瘤的生长和迁移，基于这一理论，抗血管生成治疗策略被提出，该策略侧重于血管而非仅仅肿瘤本身，拓宽了治疗思路，并成为一种独特的靶向治疗策略逐渐受到临床关注。血管生成在肿瘤生长和乳腺癌转移扩散中发挥关键作用，这与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血小板源性生长因子受体β的表达与较差的预后相关研究结果一致。目前，抗血管生成药物主要包括：(1)靶向VEGF或血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的生物大分子药物，如贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等；(2)小分子VEGFR酪氨酸抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，如索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼、安罗替尼等。多靶点TKIs能够渗透细胞膜，并靶向肿瘤细胞和(或)周围内皮和血管激酶受体的特定部位，从而阻断细胞增殖信号传导途径。与大分子单克隆抗体药物注射剂比较，小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便，能穿过细胞膜作用于细胞内靶点，组织渗透性更好，能部分通过血脑屏障。近年来，许多小分子TKIs药物治疗乳腺癌的临床探索给患者带来疗效获益，提示小分子TKIs抗血管生成药物治疗乳腺癌具有可行性。
本共识基于国内外药品说明书和已发表的文献证据，着重于国内外上市的VEGFR-TKI类抗血管生成药物治疗乳腺癌的研究进展进行总结。共识执笔作者检索已发表的临床研究证据、指南与专家共识，整理出共识初稿，后经过4轮专家组会议讨论和修改共识初稿，并最终确定本共识。共识检索数据库为Pubmed、中国知网、万方数据知识服务平台。Pubmed使用的检索式为VEGFR tyrosine kinase inhibitor AND breast cancer，Anlotinib AND breast cancer, Sorafenib AND breast cancer，Pazopanib AND breast cancer，Apatinib AND breast cancer，Axitinib AND breast cancer，Vandetanib AND breast cancer；万方数据知识服务平台和中国知网使用的检索式为安罗替尼或索拉非尼或培唑帕尼或阿帕替尼或阿昔替尼和乳腺癌。检索时间范围为建库至2021年12月31日。检索文献类型为Meta分析或系统评价、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验。药物超说明书使用依据为Thomson分级系统(表1、表2)。由于目前相关研究绝大多数为临床Ⅰ期或Ⅱ期研究，尚处于研究的探索阶段，因此仅参照Thomson分级系统，由本共识专家组对药物从推荐等级方面进行评价，以期为相关药物治疗乳腺癌的超说明书应用提供参考。根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》的规定，在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理；特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。
抗血管生成小分子TKI类药物简介
血管内皮细胞上的VEGFR属于酪氨酸激酶依赖性受体，VEGFR是一种跨膜糖蛋白，参与激活并介导诸多重要的生理过程，如细胞增殖、迁移、分化和凋亡。TKI通过细胞膜进行扩散，竞争细胞内受体酪氨酸激酶结构域ATP结合位点，从而抑制相应受体激活，抑制肿瘤血管新生。在乳腺癌领域，目前已经有部分国内外上市的VEGFR-TKI类抗血管生成药物开展了相关研究，包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安罗替尼，药物说明书批准的适应证见表3。本共识将相关试验产生的临床获益作为相关药物超说明说书用药推荐的依据。
小分子抗血管生成药物在晚期乳腺癌中的临床应用数据及研究推荐等级
抗血管生成药物安罗替尼、培唑帕尼和阿帕替尼可单药用于人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性晚期乳腺癌的治疗，具有抗肿瘤活性和临床应用潜力。
药物推荐剂量：安罗替尼8~12 mg/d，培唑帕尼800 mg/d，阿帕替尼500 mg/d。
目前有安罗替尼、培唑帕尼、阿帕替尼、舒尼替尼等VEGFR-TKI类抗血管生成单药用于治疗乳腺癌，其中安罗替尼、培唑帕尼、阿帕替尼展现出较好的抗肿瘤活性，但还需要进一步研究予以验证(表4)。
抗血管生成药物安罗替尼、舒尼替尼、阿昔替尼和阿帕替尼联合化疗用于复发或转移性HER-2阴性晚期乳腺癌，已初步展现疗效，但还有待进一步探索。索拉非尼联合化疗的疗效尚不一致，需要谨慎使用。
药物推荐剂量：安罗替尼8~12 mg/d，索拉非尼400~600 mg/d，舒尼替尼37.5 mg/d，阿昔替尼10 mg/d，阿帕替尼425~500 mg/d。联合化疗使用时建议适当降低抗血管生成药物的剂量。
目前，索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼、安罗替尼等VEGFR-TKI类抗血管生成药物联合化疗方案用于治疗乳腺癌，其疗效还有待进一步探索。VEGFR-TKI类抗血管生成单药联合化疗方案用于治疗乳腺癌的详细研究及结果见表5。
抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂用于晚期三阴性乳腺癌治疗，初步展现出抗肿瘤潜力，可鼓励患者参加经严格设计的临床试验。
目前阿帕替尼联合抗程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)药物对于乳腺癌的治疗取得了良好进展。一项开放性随机双臂临床试验研究中，研究者使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于治疗晚期三阴性乳腺癌，共纳入40例患者，其中10例给予阿帕替尼间断用药(第1~7天)联合卡瑞利珠单抗(每2周1次)，其余30例给予阿帕替尼连续用药(第1~14天)联合卡瑞利珠单抗(每2周1次)，结果显示，连续用药组与间断用药组患者的客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为43.3%和0，疾病控制率(disease control rate, DCR)分别为63.3%和40%，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)分别为3.7(95% CI：2.0~6.4个月)和1.9个月(95% CI：1.8~3.7个月)。该研究的ORR高于此前抗PD-1/PD-L1或阿帕替尼单药治疗方案，表明了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗对于治疗乳腺癌有良好的效果(推荐等级为Ⅱ级)。
另一项徐兵河教授团队正在探索的安罗替尼联合TQB2450一线治疗晚期三阴性乳腺癌有效性的III期临床试验也在积极入组中(NCT04405505)。此外，邵志敏教授团队设计的一项Ⅱ期、单臂临床试验FUTURE-C-PLUS研究，正在探索卡瑞利珠单抗 白蛋白紫杉醇 抗血管生成靶向药物法米替尼三药联合方案一线治疗免疫调节型晚期三阴性乳腺癌患者的疗效。
抗血管生成药物安全性数据
抗血管生成药物用于乳腺癌治疗，不良反应多为高血压、手足综合征、胃肠道反应、疲劳乏力、黏膜炎、口腔炎、转氨酶升高、蛋白尿，在抗血管生成药物使用过程中需严密监测。
VEGFR-TKI类抗血管生成类药物用于乳腺癌治疗的临床试验中，出现3级及以上治疗相关的不良反应主要包括高血压、手足综合征、蛋白尿、血液淋巴系统疾病、转氨酶升高、胃肠道反应、黏膜炎、口腔炎和疲劳乏力，详见表6。
2．不良反应处理建议：
VEGFR-TKI类抗血管生成药物不良反应与说明书基本一致，相关不良反应症状在剂量减少或停药后均得到控制，安全性良好(表7)。
VEGFR-TKI类抗血管生成药物乳腺癌领域未来应用展望
有学者发起临床试验探索抗血管生成药物联合化疗新辅助治疗乳腺癌，未来值得关注抗血管生成药物在乳腺癌新辅助治疗中的应用进展。
目前，一项阿帕替尼联合紫杉醇和顺铂的新辅助化疗用于治疗临床Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者的前瞻性随机对照试验(NCT03580395)中，研究者共纳入200例分子分型为三阴性、HER-2阳性或Luminal B型的乳腺癌患者，随机分为试验组和对照组，试验组患者新辅助化疗方案为紫杉醇 顺铂 阿帕替尼，对照组患者新辅助化疗方案为紫杉醇 顺铂。另一项进行中的探索安罗替尼联合多西他赛和洛铂新辅助治疗三阴性乳腺癌有效性和安全性的前瞻性、单臂、单中心临床研究(ChiCTR2100043027)中，研究者共纳入36例原发性Ⅱ~Ⅲ期(N1~3期)三阴性乳腺癌患者，给予安罗替尼 多西他赛 洛铂治疗。
超说明书用药使用条件
尽管本共识列举了相关VEGFR-TKI类抗血管生成药物说明书以外的有循证依据的适应证，但医疗机构的超说明书用药仍应在结合患者病情，认为临床确有需要，通过多学科讨论，确认药物机制合理又无其他可替代药物且充分权衡利弊后，严格按照国家相关法律、法规以及规范要求，获得患者的知情同意，按照医院规章制度审批、备案或交由药学专家部门审核后方可使用，并且应当做好用药监测和跟踪观察。
临床研究数据表明，抗血管生成药物用于乳腺癌患者的不良反应可控，安全性良好。但特殊人群使用抗血管生成药物时建议慎重评估风险，谨慎用药。特殊人群包括：(1)有临床重度心血管疾病的患者；(2)乳腺癌胸壁切口破溃或出血的患者；(3)活动性消化性溃疡、胃肠穿孔、肠梗阻、消化道瘘患者；(4)药物不可控制的高血压、3~4级心功能不全、重度肝肾功能不全的患者；(5)伴有酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期的糖尿病患者；(6)1个月内进行过大手术的患者；(7)妊娠期及哺乳期女性患者；(8)对药物成分或辅料过敏的患者。
总结
经多线治疗后的乳腺癌患者易发生耐药，目前仍无有效的治疗策略。综合现有的临床研究证据显示，对晚期乳腺癌患者，单用小分子TKIs抗血管生成药物，如安罗替尼、培唑帕尼和阿帕替尼或联合化疗时，展现出抗肿瘤疗效，具有一定的临床应用潜力。但需要注意的是，现有的大部分研究为小样本研究，治疗方案并不统一，因此仍需大量的临床试验进一步验证。在常规情况下超说明书用药不推荐，仅在确认药物机制合理，又无其他可替代药物且充分权衡利弊，获得患者的知情同意后方可超说明书用药。
专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)
陈占红(浙江省肿瘤医院乳腺内科)
杜娟(河南省肿瘤医院药剂科)
方罗(浙江省肿瘤医院药剂科)
李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤科)
李苏(中山大学附属肿瘤医院药剂科)
李炘正(山西省肿瘤医院乳腺外科)
刘玉国(山东省肿瘤医院药剂科)
陆劲松(上海交通大学附属仁济医院乳腺外科)
宋东(吉林大学第一医院乳腺外科)
魏继福(江苏省肿瘤医院药剂科)
熊慧华(华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科)
徐玲(北京大学第一医院乳腺疾病中心)
薛妍(西安国际医学中心医院肿瘤科)
闫敏(郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院乳腺科)
杨华(河北大学附属医院肿瘤内科)
杨谨(西安交通大学第一医院肿瘤内科)
张莉莉(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)
张清媛(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院)
赵艳霞(华中科技大学同济医学院附属协和医院乳腺肿瘤科)
学术秘书
胡南林(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
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