往期回顾：肺神经内分泌癌的诊断标准及分子特征（一）（点击即可查看）
大细胞神经内分泌癌 (LCNEC)
LCNEC具有多种基因的改变，并显示出与其他肺神经内分泌癌和非神经内分泌癌的一些突变重叠。大多数LCNEC表现出高体细胞突变负担，C:G>A:T颠换与吸烟具有相关性。正如目前定义的那样，LCNEC类别，包括一组具有异质形态的肿瘤，反映了基因组异质性。这些肿瘤通常分为三个独立的亚组：具有SCLC样遗传特征的肿瘤、具有典型NSCLC基因改变的肿瘤，以及具有类似于类癌的较低突变负担的肿瘤。SCLC样肿瘤占LCNEC的40-50%，显示TP53/RB1共同改变、MYC和MYCL1扩增以及NOTCH和CREBBP基因突变。大多数剩余的LCNEC，具有通常与肺腺癌或鳞状细胞癌相关的突变，包括STK11、KEAP1、EGFR、KRAS、BRAF和PI3K/AKT/mTOR通路相关基因的改变。尽管存在NSCLC样突变，但对LCNEC的转录组学研究表明，具有这些突变的肿瘤，仍可归入以ASCL1和NOTCH信号失调为主的SCLC样转录特征的亚群。这可能支持这样一个论点，即该LCNEC子集，代表一种与NSCLC无关的独特类型的肺神经内分泌癌。然而，需要更多的研究来支持这一结论。新出现的证据还表明，NEN的分子分类，可能更有助于研究肿瘤临床行为，并可能指导患者管理。例如，一项包含6个纯LCNEC的38个肺NEN基因表达研究表明，尽管存在具有不同基因表达谱的肺NEC子集，但它们不符合我们的形态学诊断。这需要更多更大规模的研究，来明确确定LCNEC的临床相关亚群，并阐明它们可能与NSCLC，以及其他NEN共享关系。
对潜在基因组和转录特征，以及LCNEC对不同治疗方案的反应之间相互作用，相关尚处于起步阶段。晚期LCNEC的化疗管理在美国尚未标准化，尽管目前的NCCN指南建议使用基于SCLC的顺铂-依托泊苷双药治疗作为一线治疗。但是，LCNEC对基于SCLC的治疗反应各不相同。目前，尚不清楚LCNEC的不同分子亚型，是否受益于特定的治疗方案。然而，一项回顾性研究显示，在肺RB1-野生型LCNEC中，基于NSCLC的化学疗法，与基于SCLC的化学疗法相比，显示出相对更好的总体反应和无进展生存期。LCNEC在NSCLC相关基因中，具有可靶向突变，这可能会用标准的小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗，但是目前，仍然缺乏关于LCNEC 靶向治疗的大规模临床数据。有限数量的研究表明，与SCLC类似的LCNEC，可以分为由差异NOTCH信号定义的子集，这些子集可能显示出不同的治疗敏感性。例如，一些LCNEC，包括具有ASCL1主导模式的肿瘤，过表达DLL3，适合DLL3的靶向治疗。
小细胞癌（SCLC）
小细胞癌的特征是TP53和RB1的共同改变，分别发生在86-98%和54-91%的肿瘤中，同时伴有MYC-L的扩增、NOTCH的改变以及CREBBP、EP300和MEN1基因的突变。类癌中，MEN1基因突变常见，但在SCLC，这种突变很少见。在类癌中，STK11和KEAP1基因的突变很罕见，然而在LCNEC中，这两种基因的突变较为多见。
由于遗传改变的一致性，传统上认为 ，SCLC包含一组同质的肿瘤。然而，SCLC越来越多地被认为，在其表观遗传景观和转录组学特征中表现出异质性，这表明至少有四个不同的类别。这些类别中，大多数以 ASCL1、NEUROD1或POU2F3转录程序的优势为特征，少数肿瘤属于第四个异质性，然而，目前未被命名。一些研究表明，第四类SCLC似乎通过YAP1改变的信号传导驱动的，YAP1是调节细胞增殖和迁移的Hippo 通路的效应器，但在所有研究中，尚未证实存在离散的YAP1驱动的亚型。
ASCL1和NEUROD1是SCLC中最常见的转录驱动因子，它们调节不同的下游通路，并且在SCLC中发生改变。此外，转录优势似乎存在肿瘤内异质性，这可能潜在地决定个体患者的肿瘤进展和化疗敏感性。ASCL1 和MYC调节NOTCH信号转导，进而在神经内分泌细胞的分化和表型可塑性中发挥作用。以ASCL1信号传导为主的SCLC表明，NOTCH活性降低，TTF-1和神经内分泌标志物（ASCL1高/NOTCH低/TTF-1高/神经内分泌高）强烈表达。然而，NEUROD1-和 POU2F3-显性的SCLC与ASCL1型SCLC相反，分别与神经源性和簇状细胞样转录特征相关，并且倾向于显示ASCL1活性降低和 NOTCH 信号增加，TTF-1和神经内分泌标志物低表达（ASCL1低/NOTCH高/TTF-1低/神经内分泌低）。SCLC亚型之间神经内分泌标志物表达的差异，与组织病理学特征相关。例如，以ASCL1为主的肿瘤通常表现出典型的小细胞形态，而以NEUROD1和POU2F3为主的肿瘤更可能表现出细胞质增加和细胞大小增大，传统上认为“变体”形态。这些反向分化模式是由MYC和NOTCH信号驱动的。
与 ASCL1、NEUROD1和POU2F3相比，YAP1在SCLC中的作用尚不清楚。在SCLC细胞系中，诱导的YAP1过表达会，降低ASCL1和INSM1的表达，而人体组织对YAP1的免疫组织化学染色表明，一小部分肿瘤高水平表达 YAP1，并且缺乏INSM1染色。NOTCH1信号转导和神经内分泌标志物表达呈负相关，并与细胞系中的YAP1表达相关，证实了NOTCH信号转导在SCLC中的作用，并表明YAP1可能与SCLC中的关键致癌机制相互作用。在以 ASCL1、NEUROD1和POU2F3为主的蛋白质表达的肿瘤中，已经证明YAP1表达的增加程度不同。因此，是否可以根据YAP1表达来定义SCLC的亚型存在争议。
另一个没有普遍转录程序的SCLC(SCLC-I)子集的典型特征，是由参与免疫检查点和抗原呈递分子的基因表达引起的“炎症”表型。SCLC-I占SCLC的18%，并且显示出比其他SCLC更显著的免疫浸润性。具有转录优势的肿瘤之间，存在相当大的重叠，炎症转录特征与神经内分泌标志物的表达呈负相关。目前的证据还表明，与非炎症性SCLC相比，SCLC-I的生存期更长，这可能是由于免疫相互作用造成的。对免疫检查点阻断有反应的患者的组织样本的回顾性分析显示，具有“SCLC-I”表型的肿瘤有更好反应的趋势，但纳入的患者太少，无法得出明确的结论。
虽然离散分子亚群的鉴定不包括在SCLC的病理诊断中，但目前缺乏可行的SCLC治疗靶点，一些证据表明，具有不同转录特征的SCLC，可能对特定治疗具有不同的敏感性。例如，MYC驱动的肿瘤似乎，比MYC表达低的肿瘤，更容易受到aurora激酶抑制剂的影响。DLL3在以ASCL1为主的SCLC中上调，是抑制性NOTCH 配体，也可能是治疗的潜在靶点，目前正在I期试验中进行研究，在具有高DLL3表达的肿瘤中，该试验显示靶向治疗具有一定的抗肿瘤活性。尽管大多数SCLC对免疫治疗没有反应，但NOTCH信号传导的改变也可能影响肿瘤对免疫治疗的敏感性。信号传导的肿瘤内异质性，以及在暴露于化学治疗剂的细胞系中，以及增加的NOTCH信号传导和神经内分泌标志物低细胞群的优势转变，表明SCLC具有潜在表型。在治疗期间在单个肿瘤内动态调节，并且需要在患者管理中进行特定调整。因此，进一步了解个体肿瘤表型如何在疾病过程中演变，可用于定制肿瘤持续或复发患者的治疗。
具有形态学、分子学和临床重叠的类癌和大细胞神经内分泌癌
几项研究表明，属于WHO诊断类别的NEN子集，具有与其他当前公认类别中的肿瘤重叠的形态学或分子特征和疾病进展。类癌和LCNEC的形态学和分子特征显示了以下类型的此类肿瘤：(i)有丝分裂计数和/或 Ki-67增殖指数升高的类癌；(ii)具有LCNEC样分子改变的形态类癌；(iii)具有类癌样分子改变的LCNEC。NEN中，具有这些特征的生物学意义和临床相关性尚不确定。
有丝分裂计数和/或 Ki-67 增殖指数升高的类癌
几项研究表明，在具有类癌形态的肿瘤中，看到的有丝分裂计数和Ki-67增殖指数的范围比目前的诊断范围更广。目前WHO中，“有丝分裂计数和/或Ki-67增殖指数升高的类癌”这一术语，归类为LCNEC（图 3A-D）。虽然这一术语目前根据有丝分裂指数进行分类，但有限的数据显示，这一术语所代表的肿瘤，比其他LCNEC具有更长的生存期。遗传学研究显示，这一类肿瘤具有MEN1、ARID1A、ARID1B和KDM5C突变，这是类癌肿瘤的特征，且在这一类肿瘤中，TP53和RB1基因没有改变。一项研究对类癌肿瘤和LCNEC的转录组学比较. 显示有丝分裂指数升高的四种形态学类癌中的三种（“临界肿瘤”），与类癌而不是LCNEC聚集在一起。由于这些肿瘤的特性尚未完全阐明，目前的报告建议将其命名为LCNEC，并附注描述类癌形态的存在和Ki-67增殖指数。这需要更多的研究，来确定这些肿瘤的形态学和分子特征的临床相关性，以确定 LCNEC的临床治疗是否最有效。
具有类癌形态和 LCNEC 样分子改变的神经内分泌肿瘤
许多研究表明，类癌形态和LCNEC之间的分子改变，存在一些重叠。例如，根据当前诊断标准，罕见类癌具有TP53或RB1突变。在这些肿瘤中，至少有一些似乎属于有丝分裂计数升高的类癌。一项关于类癌和 LCNEC的多组学研究显示，少数形态学非典型类癌（称为“类癌”）与LCNEC聚集，其特征是增殖标志物升高、总体存活率低和NOTCH信号改变。尽管缺乏全面的长期临床结果数据，但在一些有丝分裂计数和/或 Ki-67增殖指数升高的类癌中，类癌突变可能具有增殖活性的增加和侵袭性的增加。关于LCNEC中基因型和治疗反应之间关联，有限的研究证实，分子特征也可能与神经内分泌肿瘤的治疗效果有关。这需要进一步的研究，来确定LCNEC样分子改变与类癌形态的较差生存率之间是否存在关联，以及是否需要特定的治疗方案。
具有类癌相关突变的LCNEC
根据目前的诊断标准，少数被命名为LCNEC的肿瘤，具有与类癌肿瘤相关的基因突变，例如MEN1和ARID1A突变，其中一些病例具有类癌样形态。转录组学和突变分析显示，35种形态非典型类癌和32种形态 LCNEC具有基因突变的交集。该集群中的肿瘤具有更高的MEN1发生率突变、较低的Ki-67增殖指数和较长的生存期，再次表明不同形态类型肿瘤的分子改变与临床病理学特征之间存在关系。与具有LCNEC样突变的类癌一样，具有类癌相关突变的LCNEC的临床过程和治疗反应，仍有待确定。
总结
由于形态学、免疫表型和临床重叠，NEC的诊断和分类可能具有挑战性，并最终影响治疗选择。NEC的辅助治疗或一线治疗的选择，取决于肿瘤类型和分期，而LCNEC的化疗目前没有指南标准。因此，准确识别相关肿瘤的形态学、免疫组化和分子特征，是诊断所必需的。目前NEN的分类是基于形态学的，对于 LCNEC，是基于免疫组织化学特征，而不考虑分子特征。分子遗传学、转录组学和蛋白质组学研究，对于该类肿瘤的鉴别具有重要意义。
大多数LCNEC可分为以TP53和RB1共同改变为特征的SCLC样亚型，或以EGFR、STK11和其他NSCLC样分子改变为特征的NSCLC样亚型。有限的研究发现，这两种亚型对SCLC与NSCLC治疗方案具有不同的反应。一些LCNEC对免疫疗法有反应，然而，这取决于所使用的抗体克隆，PD-L1阳性并不一定预测对免疫治疗的反应。
SCLC显示出同质的遗传改变谱，主要以TP53和RB1改变为特征，但多项研究表明SCLC的不同亚群由不同的转录谱定义。大多数SCLC与ASCL1、NEUROD1或POU2F3相关的转录谱相关。据报道，另外两个特定SCLC亚群具有YAP1转录特征或炎症特征。最新的研究表明，对于这些不同的SCLC亚群，最好根据转录组学测定结果，来制定治疗方案。例如，在ASCL1显性肿瘤中，DLL3是潜在的治疗靶点，而NOTCH本身可能会影响对免疫治疗的反应。一些证据表明，转录优势在个体肿瘤内，可能是异质的，并且在响应外部刺激（如抗肿瘤治疗）时，表现出可塑性，从而对治疗耐药具有潜在影响。
尽管类癌肿瘤和肺NEC被认为是通过不同机制产生的独立生物实体，但一些肿瘤具有两者的特征。有丝分裂计数升高和/或Ki-67增殖指数升高的类癌 ，目前分类为LCNEC、具有LCNEC样分子特征的类癌和具有类癌样分子特征的LCNEC。一些证据表明，潜在的遗传/转录/蛋白质组学特征，与肿瘤增殖和患者存活率相关。NEN中，这些特征的生物学意义、临床相关性和分类的意义尚不确定。
尽管肿瘤形态与预后和临床结果相关，但越来越多的数据表明，结合形态学、免疫组织化学和分子分析的综合方法，可以提供有用的诊断见解并指导临床治疗。因此，NEC中分子改变及其临床相关性的表征，代表了一个重要的研究领域，特别是当它适用于预测治疗反应时。
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