往期回顾：
【2.2】间叶形态学模式
2.2.1：组织形态学
间叶性肿瘤通常由以不同模式排列的梭形细胞组成，如短或长束状或席纹状结构。肾母细胞瘤（WT）可以（几乎）完全由间叶细胞组成（图2），多取材有助于揭示WT诊断的重要组织学线索（如发现肾源性残余或其他WT成分）。肾透明细胞肉瘤（CCSK）、先天性中胚层肾瘤（CMN）和后肾间质肿瘤（MST）是最重要的鉴别诊断疾病。在罕见病例中，需要和肉瘤（如滑膜肉瘤）、炎性肌纤维母细胞瘤和具有肉瘤分化的肾细胞癌（RCC）进行鉴别。
组织学上，CCSK中存在不同的模式，非常容易误诊。然而，大约90%的CCSK至少在局部显示出典型的模式，即温和的卵圆形细胞，具有单一形态细胞核，染色质细腻分散，可见小核仁，由鸡爪样血管分隔呈条索状和巢状分布（图2）。
对于很小的儿童，CMN是另一个重要的考虑因素。它包括三种组织学变体：经典型、细胞型和混合型。经典型包括交错排列的温和梭形细胞，嵌在胶原基质中，与肾实质混合。细胞型的细胞密度较高，细胞呈卵圆形，细胞质较少，呈实性片状分布，与肾实质的边界相当清晰。混合型表现为经典型和细胞型的组织学形态特点。
MST是一种罕见的肿瘤，其组织学与CMN相似，但发生年龄比CMN更大。其组织学特征包括与肾实质紧密相连呈扇贝形、肿瘤内陷的肾小动脉表现为血管发育不良（血管壁结构紊乱，肌纤维变性）（图2）。肿瘤细胞呈梭形或星形，围绕内陷的肾小管或者肾血管呈“同心圆”状排列，伴有黏液变性，肿瘤性细胞分布不均，在低倍镜下表现为特殊的“结节状”，瘤细胞丰富区可见核分裂象。肿瘤内可见异源性分化的神经胶质、软骨、脂肪组织等。MST部分肿瘤细胞呈明显的上皮样改变，内陷的小管形状不规则，被肿瘤细胞围绕，类似于“乳房纤维腺瘤”。
当排除表现为间叶形态模式的最常见肾肿瘤时，需要考虑一些非常罕见的肿瘤，如原发性肾肉瘤，尤其是年龄较大的儿童。有趣的是，原发性肾脏滑膜肉瘤通常是单相型。尽管炎症性肌纤维母细胞瘤在肾脏中很少见，但也是需要考虑的一个疾病。
最后，在青少年和年轻人中，RCC类型（如透明细胞型RCC）的肉瘤去分化是鉴别诊断中需要考虑对象。有趣的是，在这些梭形细胞区域中，通常在原始肿瘤类型中看到的标记物常常阴性表达，而大多数病例显示异常的p53免疫反应，提示TP53突变。为了寻找原始肿瘤类型，需要额外取材。
2.2.2：免疫表型
尽管许多间叶形态学模式的肾肿瘤缺乏特征性免疫组化指标，但一组标记物对肿瘤的诊断和鉴别诊断具有很大的价值（表2见前文、表6）。
在肾母细胞瘤（WT）的基质成分中，WT1的核染色通常较弱或缺失。肾透明细胞肉瘤（CCSK）显示出独特的免疫组织化学特征，具有强的CyclinD1、BCOR和NGFR共表达，以及阴性表达WT1（图2；表2）。先天性中胚层肾瘤（CMN）具有相当非特异性的免疫组织化学模式（图2；表2），尽管pan-Trk染色可用于诊断携带ETV6-NTRK3易位的细胞型CMN（见下文）。CMN中CyclinD1阳性表达不一，极少数病例甚至表现出WT1阳性。大多数后肾间质肿瘤（MST）为BRAFV600E（约65%）和CD34阳性（图2），而其他肿瘤通常为阴性。罕见的原发性肾滑膜肉瘤呈CD99、波形蛋白和TLE1阳性，通常至少表现出细胞角蛋白和EMA的局部表达，但对INI1呈阴性或仅呈弱阳性表达。此外，几乎所有的间叶型WT和滑膜肉瘤都显示出强烈的BCL-2染色，而大约一半的CCSK和所有CMN均为阴性。
图2.最常见的间叶型小儿肾肿瘤及其最重要的免疫组织化学染色。间叶型WT由梭形细胞组成，其WT-1通常表现出更多的斑片状或局灶阳性染色，并且缺乏BCOR表达。肾透明细胞肉瘤（CCSK）的典型模式是围绕相当单一形态的细胞巢的纤细血管系统（鸡爪样血管），以及BCOR和CyclinD1的特征性细胞核强阳性表达。一种混合型先天性中胚层肾瘤（CMN），其细胞密度高区域与细胞型CMN相似，细胞密度低区域与经典型CMN相似；免疫组织化学模式不是非常清楚，包括WT1和CyclinD1阴性表达。后肾间质肿瘤（MST），显示一些上皮小管周围形成同心状间质环（称为“洋葱皮”）；后肾肿瘤的基质成分缺乏WT1表达，但强表达CD34。
表6：推荐用于儿童肾脏肿瘤鉴别诊断的免疫组化套餐
2.2.3：分子遗传学
如果组织学和免疫组化特征不足以达到最终诊断，分子分析可以帮助区分一些间叶性肿瘤（表5和表7）。如前所述，WT中涉及许多驱动基因（表5），这些基因可能包含在靶向测序小组中。在CCSK中，约85%的外显子具有BCOR内部串联重复（BCOR-ITD），约10%的外显基因显示t（10；17）导致YWHAE-NUTM2融合。这两种分子异常是相互排斥的，可以通过FISH和/或测序技术证明。罕见的CCSK具有BCOR-CCNB3融合。最近报道的所有CMN类型中的EGFR- ITDs重排，以及细胞CMN中先前已知的t（12；15）（ETV6-NTRK3易位）有助于确认CMN的诊断。MST中的BRAF V600e突变可通过免疫组织化学或测序鉴定。对22个CMN（包括10个细胞CMN）的PCR研究显示，没有BRAF V600e突变。在一项研究中，3个没有ETV6易位的细胞CMN中有2个显示WGS上BRAF癌基因的不同重排。滑膜肉瘤的诊断可以通过显示特征性易位t（X；18）（p11.2；q11.2）来确定，在>90%的病例中存在。
表7：常见儿童肾脏肿瘤的分子遗传学特征
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