文献综述｜结直肠高级别上皮内瘤变诊治进展

通信作者：谢忠士教授（左），沈可欣教授（右）

杨洋医生

【引用本文】杨    洋，费秉元，王    琪，等. 结直肠高级别上皮内瘤变诊治进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(7):837-840.

结直肠高级别上皮内瘤变诊治进展

杨    洋，费秉元，王    琪，谢忠士，沈可欣

中国外科杂志,2023,43(7):837-840

 摘要 

WHO推荐应用“上皮内瘤变”这一新定义代替“异型增生”和“原位癌”，强调上皮内瘤变属于癌前病变，应区别于恶性肿瘤的治疗方法。概念的细化，对临床诊断与病理诊断的标准提出了更高的要求，而对治疗方式方法的选择，也提出了更精准的要求。对于结直肠高级别上皮内瘤变，当病变无明显的黏膜下浸润、淋巴结转移、脉管浸润和内镜下治疗禁忌证时，应首选内镜下治疗。存在上述任一风险时，建议追加手术治疗，达到根治性切除。建议采用多学科综合治疗协作组模式进行综合评估，个体化分析，为病人提供最佳的诊疗方式。

基金项目：吉林省自然科学基金项目（No.20200201574JC）

作者单位：吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠肛门外科，吉林长春 130031

通信作者：谢忠士，E-mail:[e-mail]；沈可欣，E-mail：[e-mail].

2000年，WHO对胃肠道相关的癌前病变和癌在定义和诊断方法进行了修正，推荐使用上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IN）代替原位癌和异型增生［1］。近年来，又根据病变的生物学特点对IN进行分级，分级标准包括二级法和三级法。二级法将IN分为低级别和高级别，低级别为轻至中度异型增生，高级别为重度异型增生或原位癌［2］。三级法将IN分为：1级，轻度异型增生；2级，中度异型增生；3级，重度异型增生或原位癌。低级别上皮内瘤变（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）癌变发生率较低，治疗手段较前无明显差别。高级别上皮内瘤变（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）癌变发生率较高，治疗方法选择尤为重要。本文对结直肠HGIN的相关研究进展予以综述。

1    IN的定义

WHO推荐使用IN代替原位癌及异型增生，是因为临床上存在大量对癌前病变的过度治疗，对病人的身体、心理等增加了不必要的负担，并造成临床资源浪费。新定义避开了“癌”的表述，减轻了病人的精神压力。IN的病理特点包括细胞结构和细胞极性的丧失，细胞核不规则分裂、深染、核质比例增高，细胞分裂速度不受限制，引发异常增殖。当瘤变组织存在于黏膜肌层以内，黏膜上皮层和固有层几乎不存在淋巴管，故病变发生转移的风险极小，不具备癌特有的转移等特点，不可被定义为“癌”。但也有学者指出，因为小的淋巴丛和发达的毛细血管网络确实存在于结直肠黏膜中，这也是即使有部分病变位于黏膜肌层以内仍发生淋巴结转移的原因［3］。

2    影响HGIN癌变的因素

HGIN癌变具有阶段性，内部、外部等因素均可能加速癌变。有结直肠癌家族史，炎症性肠病（inflammation bowel disease，IBD），上消化道疾病（如胃息肉、幽门螺杆菌感染和食管炎等），肠道内微生物菌群异常，肥胖，高脂肪饮食，食用红肉和饮酒，昼夜节律颠倒等均影响HGIN的进展［4-8］。如病人具有年龄＞50岁、多发息肉、息肉位于直肠且直径＞31 mm、病理分型为管状绒毛状腺瘤等因素，更易发生癌变［9］。

3    HGIN的诊断

3.1    病理学诊断    近年来，病理科医生提出了肿瘤出芽的新定义，因肿瘤出芽与淋巴结转移、疾病预后及死亡风险密切相关，建议在病理学诊断中包含此项。2016年，国际肿瘤出芽共识会议（international tumor budding consensus conference，ITBCC）建议使用日本大肠癌研究会推荐的三级系统：0～4个肿瘤出芽为低级别出芽（Bd 1级）；5～9个肿瘤出芽为中级别出芽（Bd 2级）；≥10个肿瘤出芽为高级别出芽（Bd 3级）［10］。此外，应记录病变黏膜与周围正常黏膜的位置关系，判断组织学来源、分型、分化程度及黏膜下浸润情况。

3.2    内镜诊断    使用普通内镜可以直接观察肿物大小等基本形态特点，是目前普及范围最广的检查技术。同时也可以结合图像增强技术来进一步突出病变及其周围特征，进一步了解病变组织边缘情况。超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、放大内镜、窄带成像内镜（narrow band imaging，NBI）、色素内镜等不仅能观察肠腔内病变情况，还可观察病变周围黏膜血管网及病变组织侵入黏膜深度，对胃肠道相关疾病的早期诊断具有重要的指导作用［11］。EUS对病变浸润深度判断的准确率达89.7%，对结直肠HGIN病人的诊断准确率为93.81%［12］。目前，临床中应用于诊断病变浸润深度和黏膜情况的技术还包括高清白光内镜（HD-WLE）、自体荧光成像（auto fluorescence imaging，AFI）、细胞内镜（cellular endoscopy，EC）等［13-18］。

3.3    分子生物学标记物检测    近年来，越来越多的分子生物学标记物被用于筛查、检测早癌和癌变进展。例如，Ras蛋白尤其是p21Ras参与了结直肠癌的发生发展，随着从正常结直肠上皮向炎性息肉、LGIN、HGIN和浸润性结直肠癌进展，其表达逐渐增加［19］。研究发现，在正常黏膜向结直肠癌进展过程中LINE-1低甲基化水平增高，还可根据其对高风险与低风险腺瘤进行分层，使高风险腺瘤的错误分类从10%减少至2.5%［20］。循环DNA（circulating cell-free DNA，cfDNA），循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs），炎症标记物，特定RNA转录物［如miR-31、miR-135、长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNA）］等，从腺瘤病变开始即释放至循环中。其中lncRNA参与结直肠癌的所有阶段，包括癌前阶段。LncRNAs中包含一种结直肠癌相关转录物-1（colon cancer associated transcript-1，CCAT1），其在所有腺瘤-癌级联的分期中表达显著上调［22］。1-甲基烟酰胺、肉碱循环的代谢产物、胆红素、牛磺酸、靛红、溶血磷脂酰胆碱、二酰甘油、二十二碳六烯酸、脯氨酸在瘤变组织与癌变组织之间均表现出异常变化［22］。TP53和20号染色体的遗传改变发生在HGIN中。腺瘤癌变被认为是结直肠癌发生发展的关键第一步，而TP53失去控制可能早于腺瘤向癌的转变。与LGIN相比，HGIN中的20号染色体扩增更频繁［23］。丝氨酸肽酶抑制剂分支H成员1（SERPINH1）和脯氨酰3氢化酶1（P3H1）被确定为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）组织和胶原形成的关键蛋白，可能在HGIN癌变中发挥核心作用［24］。FcGBP、CLCA1、ADH1C、COL1A1、ZG16基因可能是促进腺瘤向腺癌进展的关键生物标记物。这些基因中，对ETV4基因进一步研究发现，其可影响结直肠癌细胞系的增殖和迁移，表明ETV4可能是腺癌生物标记物［25］。研究发现，正常结肠黏膜中ZESTE基因同源物2增强子（EZH2）为弱表达，LGIN病人中表达增加，HGIN病人中达到峰值，而在浸润性CRC病人中表达降低［26］。作为基于上述相关蛋白和基因变化，作为非侵入检查的液体活检对临床诊断HGIN具有一定的指导意义，为后续诊断治疗提供了新思路。

3.4    其他检查    （1）粪便隐血试验：对结直肠HGIN诊断阳性率较低，可作为普通筛查。（2）多靶点粪便DNA检测（mt-sDNA）：对结直肠癌和HGIN诊断敏感度较高［27］。（3）人工智能辅助：有助于减少检查者主观因素导致的误诊、漏诊。因各检查项目的原理不同，敏感度、特异度并不平衡，应根据具体情况选择诊断准确率较高的检查［19］。

4    HGIN术前与术后病理诊断差异原因分析

内镜下取材的数量、大小、位置、深浅以及完整程度均将直接影响结果。如选择通过内镜直接破坏病灶组织达到治愈目的，既无法进行病理诊断，又不能明确病灶是否得到完整切除。刘蔚等［28］报道76例经结肠镜活检诊断为HGIN的病例，术后病理检查符合率仅为21.1%，浸润癌占78.9%，术前、术后病理诊断差异较大。影响术前与术后结果不一致的原因可能有：（1）检查设备。（2）内镜科医生操作的专业程度。（3）内镜取材水平。取材数量越多、越完整、越深，越容易发现浸润癌，而盲目增加取材次数、深度，会增加出血、穿孔的风险。（4）病人的配合程度。（5）病理科医生的诊断水平。（6）临床医生对疾病诊断的综合能力。通过临床经验和询问病史，能否根据主要的特征以及辅助检查对可能误诊的病人重新取材。

5    HGIN的治疗 

结直肠HGIN的治疗方法包括内镜下切除和外科手术治疗。通常认为，黏膜下浅层浸润（浸润深度≤1 mm）是内镜治疗的适应证；而黏膜下深层浸润（浸润深度＞1 mm），有淋巴结转移和脉管浸润的风险，应综合其他诊断信息，判断是否追加手术扩大切除范围，以达到根治效果［29］。因此，建议在治疗前明确浸润深度和有无淋巴结转移。目前，常见的内镜下治疗方法包括：高频电圈套息肉切除术、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、联合治疗［EMR+氩离子凝固术（argonplasma coagulation，APC）、EMR+热活检、高频电圈套器+APC等］。内镜下治疗追加手术指征：（1）边缘或基底阳性。（2）黏膜下深度浸润、脉管浸润。（3）淋巴结转移。（4）病理分化类型较差（如印戒细胞癌、黏液腺癌等）。（5）肿瘤出芽Bd2、3级。EMR的整块切除率约为85%，完全切除率为68.6%~86%；ESD的整块切除率为88%~98.3%，完全切除率为89%~92%。ESD较EMR具有更高的整块切除率与完全切除率，而分片切除是导致HGIN进展和复发的原因之一。目前，ESD是内镜操作中最具技术性的手术之一，但在临床实践中并未大量使用。ESD存在发生出血、穿孔等风险，延迟出血、术中穿孔和延迟穿孔的发生率分别为3.7%、3.4%和0.4%，同样面临着二次手术的风险［30］。因此，应谨慎选择治疗方法，不应过度追求内镜治疗［21］。当病人存在明显的黏膜下浸润、淋巴结转移、脉管浸润和内镜下治疗禁忌证时，则须选择外科手术治疗。对于结直肠腹膜腔内部分，局部切除或局段切除可以完成HGIN局部肠壁全层的切除，甚至切除D1淋巴结；而对于腹膜腔外部分的直肠肛管，经肛微创手术（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）在HGIN的全层局部切除，甚至在低危T1期肿瘤的局部切除治疗中均获得了良好的治疗效果与预后［31］。而经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME）的开展也为局部根治性手术提供了更多的选择。

        临床中应严格掌握HGIN的诊断原则，正确选择对病人最有利的治疗方法。尤其对于低位直肠HGIN诊断，因涉及是否保留肛门括约肌，将严重影响病人治疗后的生活质量。Paulina等［32］认为，肿物直径＞20 mm且有重度不典型增生是发生癌变的独立危险因素之一。例如：肠镜下形态高度疑癌；伴有典型便血、排便习惯改变（尤其出现消瘦）；绒毛状腺瘤合并癌胚抗原（CEA）或CA19-9增高；肿瘤直径＞2 cm（尤其是＞3 cm）等危险因素，建议行积极的手术治疗。

        综上所述，随着新概念的提出，对内镜科、病理科以及外科医师专业技术上有了更高的要求，同时带来挑战与思考。对于结直肠HIGN，须结合肿瘤的部位、大小、形态、检查结果等多方面因素综合评估后再行进一步治疗。采用多学科综合治疗协作组（MDT）模式进行评估和制定治疗策略，可以显著提高晚期结直肠癌伴肝转移或肺转移病人的生存率。

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（2023-05-02收稿    2023-06-27修回）