【衡道丨干货】2023 CSCO子宫内膜癌诊断指南共识

子宫内膜癌又称子宫体癌，是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，为发达国家和我国部分发达城市女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。中国临床肿瘤学会通过结合国内外指南及研究结果，制定了《子宫内膜癌诊疗指南》（2023），为临床诊治提供依据。

 一、子宫内膜癌诊断和检查

表1

• 包括妇科双合诊及三合诊检査，如无性生活，可进行腹部-直肠诊，必要时可与患者沟通，行阴道内诊。

• 目前子宫内膜癌并无特异性肿瘤标志物。CA125、HE4对于子宫内膜癌的诊断、治疗效果有一定的提示作用。

• 超声（尤其是经阴道彩超）能够对子宫肿瘤的大小、位置、血流情况进行准确判断，但难以评估肿瘤转移的范围。

• 首选盆腔MRI（平扫+增强），因其对软组织的分辨率高，更有助于评估子宫肌层浸润深度和范围、子宫颈间质受累情况。

• 需分段诊刮，可初步区分宫颈管受累可能，并排除宫颈癌向上累及宫腔的情况。如影像检査等提示子宫腔肿物明显，可分段取内膜活检。

• 早期患者可行宫腔镜下子宫内膜定位活检，其较诊断性刮宫更为准确。现有数据显示：宫腔镜检査时膨宫液沿输卵管进入腹腔，有增加腹水细胞学阳性率的风险，但对患者预后无影响。

• 建议同时行TCT、HPV检査，尤其局部肿瘤位于子宫下段或有宫颈受累，可区分有无宫颈癌可能。

• 胸部影像学检查首选CT平扫。

• 考虑远处转移时可行（超声/CT引导下）组织活检或胸腔穿刺收集胸腔积液中的脱落细胞，获取病理学证据。特殊患者不能进行诊断性刮宫、宫腔镜下活检的患者，也可考虑（超声/CT引导下）穿刺活检或腹腔穿刺收集腹水中的脱落细胞，获取病理学证据，以指导后续治疗。

 二、病理诊断原则

表2

• 所有标本应及时固定（离体30min内固定最佳），使用新鲜的3.7%中性缓冲甲醛固定液，固定液的量应为组织的10倍，固定时间8~48h。

• 子宫内膜癌采用手术病理分期，既往常用的是FIGO分期（2009版），今年始采用最新版的FIGO分期（2023版）

• 子宫内膜癌组织学分型参考WHO肿瘤分类2020版，详见子宫内膜癌组织病理、分子分型及遗传咨询。

• 建议所有子宫内膜癌患者进行分子分型。

• 分子分型具体见病理诊断部分。

• 目前分子分型的作用主要是预后评估。

 三、子宫内膜癌组织病理、分子分型及遗传咨询

1.子宫内膜癌组织病理

子宫内膜癌的常见病理亚型是宫内膜样癌，其他亚型如浆液性癌及透明细胞癌、混合型癌、未分化/去分化癌等（表3）。常见的子宫内膜癌病理特点见表4。

2020版WHO分类中内膜癌增加了四种“其他类型”：中肾管腺癌、中肾管样腺癌、非特异鳞癌以及胃肠型黏液癌。

• 中肾管腺癌及中肾管样腺癌是通常表现出多种组织学形态，带有腔内嗜酸性胶体样物质的小腺体和小管占主导地位，免疫组化通常ER和PR阴性表达，p53呈野生型表达，GATA3弥漫表达，CD10呈腔面特征性阳性染色，目前倾向认为具有更高的侵袭性。

• 非特异鳞癌是仅由具有鳞状细胞分化的细胞组成的癌, 诊断时需排除低分化内膜样癌。

• 内膜原发性胃（胃肠道）型黏液癌是具有黏液性胃/胃肠道特征的癌,可有特征性杯状细胞的出现。

表3 WHO子宫体肿瘤分类（第5版，2020）

表4 常见子宫内膜癌的病理及免疫组化表达特点

2.子宫内膜癌相关遗传易感基因筛检和基因诊断原则

表5

• 利用 MMR 蛋白免疫组化和/或微卫星不定性(MSI)筛查肿瘤有无DNA错配修复缺陷，用于确定哪些患者应接受Lynch综合征的基因突变检测。

• EPCAM基因的3’末端外显子缺失导致MSH2基因启动子高甲基化，从而使 MSH2转录功能失活，病理往往表现为肿瘤细胞核MSH2(-)和MSH6 (-)。

  
  

• MMR 基因检测需要筛查点突变和基因大片段重排 (大片段缺失和大片段扩增)。

  
  

• BRAF V600E突变常见于MLH1基因启动子甲基化引起的散发性结直肠癌患者;子宫内膜癌患者BRAF基因突变频率极低，且与MLH1基因启动子甲基化不相关，因此在子宫内膜癌中筛查Lynch综合征时无须检测BRAF V600E 突变。

• 有部分 Lynch综合征患者肿瘤病理表现为功能缺陷性MMR蛋白表达，针对这部分患者需要结合个人史、肿瘤家族史和/或MSI状态推荐MMR基因检测。

  
  

• Lynch综合征相关肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿路上皮癌、脑肿瘤(通常是恶性胶质瘤)、胆管癌、小肠肿瘤、皮脂腺瘤。

 四、子宫内膜癌分子分型

表6

• 2013年肿瘤基因图谱计划(The Tumor Genome Atlas, TCGA)通过全基因组测序，将子宫内膜癌分为4类分子亚型。此后，不同的组织机构提出了不同的分组命名方案，本指南采用TCGA的命名方案：POLE突变型(POLE ultramutated)、高度微卫星不稳定型(microsatellite instability high, MSI-H)、低拷贝型(copy-number low )、高拷贝型(copy-number high )。
  
  
• 3%~6%的子宫内膜癌存在多种分子分型特征,称为多重分子亚型(multiple classifier)。一些文献表明同时有POLE致病突变及dMMR (错配修复缺陷)的子宫内膜癌应归为POLE突变型，同时有dMMR以及p53状态异常的肿瘤应归为高度微卫星不稳定型。因此，分子分型的判读需要遵循一定判读顺序。
  
  
• POLE基因常见且已确认致病能力的热点突变包括P286R、V411L、S297F、A456P和S459F。
  
  
• MMR状态的判读是根据MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的免疫组织化学表达决定，4个蛋白的细胞核均表达完整或正常时为pMMR （错配修复功能完整），一个或多个蛋白表达缺失或异常为dMMR。
  
  
• PCR+毛细管电泳法是MSI状态检测的金标准，也可采用二代测序检测，但因为缺乏统一标准, 所以有条件的单位可考虑经过验证的二代测序MSI检测。MSI状态检测结果分为MSI-H（微卫星高度不稳定）、MSI-L（微卫星低度不稳定）及MSS（微卫星稳定），MSI-L和MSS均认定为MSS。MSI状态及MMR蛋白检测结果高度一致，但在少数子宫内膜癌病例中肿瘤组织具有异质性，可能会导致MMR蛋白检测与MSI状态检测结果不一致，MMR蛋白免疫组织化学检测可以更直观地观察到异质性。
  
  
• p53蛋白免疫组织化学表达呈完全阴性、细胞核弥漫强阳性或细胞质表达时，为p53蛋白表达异常。p53蛋白表达呈现细胞核散在阳性时，为p53蛋白表达正常。TP53基因突变检测建议覆盖TP53基因所有外显子区及邻近剪切位点。

子宫内膜癌分子分型判读流程

子宫内膜癌分子分型判读流程:

①首先判断POLE基因是否存在致病突变，具有致病性POLE突变时，则为POLE突变型；

②当确定POLE基因不存在致病突变时，判断MMR/MSI状态，若表现为dMMR或MSI-H状态，则为高度微卫星不稳定型；

③当MMR/MSI状态表现为PMMR或MSS时判断p53状态，若表现为p53蛋白表达异常或TP53基因突变时，则为高拷贝型;若p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型，则为低拷贝型。

参考文献及书籍：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)子宫内膜癌诊疗指南 2023[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2023.