叶状宫颈管腺体增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）是一种并不常见的良性腺体增生，临床常见于绝经前女性。这一病变与Peutz-Jeghers综合征、STK11基因种系突变有关，但一般为偶见，罕见情况下表现为界清的多囊性肿物并伴水样阴道排液。
组织学上，LEGH为分叶状结构的高柱状黏液腺体，胞质丰富、淡染，类似胃的幽门腺。这种情况属于胃型宫颈管腺体病变谱系中的良性表现。需要注意的是，已发现LEGH与高分化胃型宫颈腺癌（gastric-type endocervical adenocarcinoma，GAS；此前称为恶性腺瘤）有关；因此，从症状和组织学的角度来说，LEGH的主要鉴别诊断就是胃型宫颈腺癌。尽管已有人提出，LEGH可能进展为胃型宫颈腺癌，但目前对这一事件还并没有确切证据。
西班牙病理医师Molero等人曾在《SAGE Open Med Case Rep》杂志报道了一例LEGH病例，并详尽讨论了这一病种病理诊断中某些重要知识点。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者为48岁女性，未曾生育过，未绝经，因平脐水平触及肿物、且有阴道水样排液就诊。既往体检，个人史及家族史无特殊。
妇科检查可见一肿物突出至宫颈口。超声检查为8*4*3cm多囊性肿物，导致整个宫颈结构紊乱。临床考虑两个可能：子宫颈的腺肌瘤，胃型宫颈腺癌。由于患者已无生育要求，且临床症状显著，因此经过讨论后行单纯性子宫切除。
术后标本大体检查，为界清的多囊性黏液性肿物，累及整个宫颈。组织学上表现为宫颈管腺体增生、并有显著分叶状结构。病变主要累及宫颈壁的内侧1/2，但局灶外1/2也有累及。腺体大小不一，呈囊性表现。部分区域可见较小的腺体，周围有较大腺体围绕，形成分叶状表现。也可见大量囊性扩张的腺体。腺体衬覆单层高柱状、富于黏液的细胞，细胞核形态温和，位于基底。未见非典型或核分裂。间质无促纤维增生表现，无其他显著异常。
免疫组化检测，病变弥漫阳性表达MUC6，不表达ER、PR；p53为野生型，Ki-67增殖指数极低（<3%）。综合上述形态学及免疫组化表现，最终诊断为LEGH、不伴非典型。由于这是一个良性病变，因此未进行进一步治疗。3年后随访，患者无复发表现。
（a）子宫切除标本，可见多房、界清、黏液性肿物，整个宫颈结构紊乱；
（b）肿物切面；
（c）低倍镜下，图示一个较大的囊腔、周围有较小的腺体，形成分叶状结构；
（d）高倍镜下，腺体衬覆单层高柱状细胞，胞质内大量黏液，细胞核形态温和、位于基底，类似胃的幽门腺腺体；
（e）免疫组化MUC6，病变为阳性；这也是幽门腺的典型标记；
（f）免疫组化ER，结果为阴性，其实PR也是阴性。
衍生的思考
1、LEGH的鉴别诊断及陷阱
LEGH是一种良性的腺体增生，但可以类似其他病变，如隧道样腺丛（tunnel clusters）、宫颈腺肌瘤、非典型LEGH、胃型原位腺癌（Gastric-type ademocarcinoma in situ，GAIS）、胃型宫颈腺癌。鉴别难度最大的，应该是非典型LEGH、胃型原位腺癌、胃型宫颈腺癌。
LEGH的基础上，可以出现细胞核和结构的非典型、乳头状褶皱、细胞核深染、显著核仁、凋亡、顶端出现核分裂等特征，这种情况被称为非典型LEGH。目前发现非典型LEGH相比无非典型的LEGH来说，前者更多见与胃型宫颈腺癌相关，且非典型LEGH和胃型宫颈腺癌中均可见染色体异常。
LEGH常见于宫颈上段，但胃型原位腺癌一般见于移行带或接近移行带的区域。胃型原位腺癌的主要特点是细胞核具有非典型，常见肠型分化；可见凋亡和核分裂，但一般并不明显。腺体结构可有复杂表现，如乳头状、筛状。非典型LEGH和胃型原位腺癌都属癌前病变，免疫组化p53表达异常可支持胃型原位腺癌的诊断。
胃型宫颈腺癌是LEGH鉴别诊断中的主要陷阱，有时二者的区分也的确困难，极高分化的胃型宫颈腺癌组织学表现类似LEGH。不过，也曾有文献提出区分二者的线索：
（a）胃型宫颈腺癌一般至少会有局灶的非典型；
（b）胃型宫颈腺癌一般累及整个宫颈管壁、包括外侧壁，而LEGH一般仅累及内侧部分；
（c）胃型宫颈腺癌一般表现为界不清的病变，而LEGH一般为界清病变；
（d）胃型宫颈腺癌并无分叶状结构，LEGH有显著分叶状表现；
（e）胃型宫颈腺癌有促纤维组织增生表现和淋巴管血管侵犯。另外，约半数的胃型宫颈腺癌中p53表达异常。
2、相关病种的免疫表型、组织化学和分子特征
宫颈处有胃型化生的病变会表达胃幽门型免疫组化标记，如MUC6、HIK1083；ER和PR阴性，一般也无HPV感染。根据病变从良性至恶性不等，诸如CEA、MUC6、HIK1083、p53的表达会有所不同，详见下图。
图二：HPV无关的胃型宫颈病变组织化学、免疫表型、分子特征综述。
需要注意的是，宫颈处胃型化生性病变中会有中性黏液，这也和胃的幽门腺黏膜相似。PAS-阿辛兰染色中，幽门型黏液为淡红色/洋红色，这和宫颈管上皮中酸性黏液的深紫色/深蓝色不同。
宫颈处胃型化生性病变中的分子特征研究尚少。此前对9例散发性LEGH的研究中发现，5例为单克隆，4例为多克隆，后续研究也证实了这一点。散发性LEGH病例中，有58%的检出了GNAS、KRAS、SKT11突变，这些都是互斥性存在，且正常宫颈管组织中并无相应突变。另一方面，非典型LEGH和胃型原位腺癌中可见染色体不稳定，但无非典型的LEGH中无此表现。
对19例胃型原位腺癌的患者进行二代测序，发现最常见的突变基因是p53；其他突变基因还有MSH6、CDKN2A/B、POLE、SLX4、ARID1A、STK11、BRCA2，也有KRAS和GNAS突变的检出。不过，尽管检出的MSH6的突变，但免疫组化中错配修复蛋白检测无异常。有9例免疫组化p53为异常表达，但其中存在P53基因突变的仅有4例。
3、胃型原位腺癌和胃型宫颈腺性病变之间可能存在的相关性
有证据表明，的确存在从LEGH向胃型原位腺癌的恶性转化，如前述图2。具体分子过程为HPV无关、且类似胃肠道其他恶性病变的情况，如导管内乳头状肿瘤就是如此：形态学为幽门型上皮，分子特征方面具有GNAS和KRAS突变，进展为腺癌的过程中附加有P53和CDKN2A的突变。LEGH进展为胃型原位腺癌的过程中也有类似的分子改变。就染色体不稳定方面来说，本文原作者赞同“染色体不稳定可能是这类宫颈腺癌中的主要特征”这一观点。
全文完
参考文献
Molero A, Parra A, Blanco I, Ascensión A, Ortega P. Lobular Endocervical Glandular Hyperplasia, a mimicker and potential pitfall for HPV-independent well differentiated Gastric-type Endocervical Adenocarcinoma: Case report and literature review focusing on histology, immunophenotype, and molecular findings. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231186210. Published 2023 Jul 8.
doi:10.1177/2050313X231186210
王强
中共党员，毕业于南华大学肿瘤研究所，硕士研究生，副主任医师。
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤病理学组委员
中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会委员
武汉市第五批中青年医学骨干人才
发表本专业论文多篇，主编/主译或参编人民军医出版社、北京科学技术出版社等专著十余部。
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