子宫内膜的中肾样腺癌与中肾管腺癌，一字之差究竟有何不同？

      在第五版WHO女性生殖器官肿瘤分类的宫体肿瘤中新增了两类罕见的子宫内膜恶性肿瘤——中肾样腺癌与中肾管腺癌，二者同归属于子宫内膜“其他类型”癌，仅一字之差，到底有哪些不同呢？下面就让我们一探究竟吧。

 

WHO定义：

中肾管腺癌是一种起源于中肾残余的腺癌。

中肾样腺癌是一种类似于中肾分化的腺癌。

ICD-Q编码：

中肾管腺癌  9110/3

中肾样腺癌  9111/3

组织学起源：

中肾管腺癌明确起源于中肾残余。

中肾样腺癌组织学起源尚不明确，目前有两种主流假说：①可能直接来源于苗勒管，并向中肾管方向分化；②与苗勒源性肿瘤可能起源于同一早期干细胞，在KRAS/NRAS突变驱动下发生恶变，并在差异性分子改变的作用下向中肾管和/或苗勒管方向分化。

临床特征：

中肾管腺癌患者发病年龄19-85岁，中位年龄为45岁，30岁以下患者罕见；临床多以阴道不规则出血为首发症状，也可表现为月经过多、腹痛、腹胀、排尿次数增多、腹部肿块及肺占位等，个别患者可有内分泌症状。

中肾样腺癌患者好发于绝经后妇女，发病年龄26~91岁，平均年龄59岁，中位年龄60岁；主要临床症状有盆腔肿物、阴道出血、异常排液及腰腹部疼痛、尿频等，患者常伴CA125、CA19-9、HE4等血清肿瘤标志物的升高。

组织病理学特征：

中肾管腺癌结构多样，可呈小管状、腺管状、实体状、乳头状、梁索样、网状、性索样及肉瘤样等，以小管状及腺管状结构最为多见，管腔内见浓稠嗜酸性分泌物，呈PAS染色阳性。小管结构表现为大小不等的管状腺体，内衬一层至数层无黏液的立方或矮柱状上皮，腺管结构则类似子宫内膜样癌，可见腺体背靠背及复杂性生长，腺上皮呈复层排列，极向紊乱。肿瘤细胞立方或柱状，胞浆嗜酸性，核膜不规则，常见核沟及核内假包涵体，核仁明显，核分裂象常见。癌旁组织中可见伴有非典型结构和核特征的中肾管增生。

（注：图片摘自：王爱春，女性生殖系统中肾管源性增生性病变（编译））

中肾样腺癌同样表现出结构多样性，肿瘤可呈管状、导管/腺管状、子宫内膜样、乳头状、筛状、实性、梁状、粉刺坏死样、性索样、肾小球样等，常多种结构混合存在，以腺管结构最为常见；管腔内嗜酸性分泌物是中肾样腺癌的特征性改变，但并非每一个病例都会出现；肿瘤细胞可呈扁平、立方或柱状，胞质嗜酸，细胞边界不清，细胞核圆形、卵圆形、扁平或成角，染色质粗颗粒至透明泡状，核膜不规则、重叠，并可见核沟形成，类似于甲状腺乳头状癌的核特征。细胞轻至中度异型性，罕见高度细胞异型性；肿瘤缺乏鳞状化生、黏液化生及中肾管残件/增生；常伴有子宫内膜异位病灶；可与其他类型苗勒源性肿瘤合并发生。

（注：图片摘自：Kim HG, Kim H, Yeo MK, et al. Mesonephric-like Adenocarcinoma of the Uterine Corpus: Comprehensive Analyses of Clinicopathological, Molecular, and Prognostic Characteristics With Retrospective Review of 237 Endometrial Carcinoma Cases. Cancer Genomics Proteomics. 2022;19(4):526-539.）

免疫组化染色：

中肾管腺癌：肿瘤阳性表达PAX8、PAX2、GATA-3、TTF-1、CD10（腔缘阳性）、CR、inhibin（阳性表达情况不一）；阴性表达：ER、PR；阴性或局灶表达：P16；p53野生型表达。

中肾样腺癌：肿瘤阳性表达PAX8、PAX2、GATA3、TTF-1、CD10（腔缘染色）、DNA错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）；阴性表达：WT1、CR、ER、PR；阴性或局灶表达：P16；p53野生型表达。

二者主要鉴别点：

（1）原发部位：子宫中肾管腺癌病变主体位于肌层;中肾样腺癌则主要发生于内膜，并向肌层深面浸润；

（2）周围是否存在中肾残件/增生：中肾管腺癌周围常见中肾残件/增生，而中肾样腺癌周围缺乏中肾残件/增生；

（3）TTF1表达以及GATA3与TTF1逆向染色模式：较中肾管腺癌而言，中肾样腺癌更常阳性表达TTF1，并存在GATA3与TTF1反向表达模式；

（4）分子遗传学不同点：中肾样腺癌可出现苗勒源性肿瘤尤其是子宫内膜样腺癌相关的分子改变（如PTEN、PIK3CA、CTNNB1）；中肾腺癌缺乏相似的分子改变。

治疗：

中肾管腺癌：以根治手术+放化疗的治疗模式进行治疗；伴有KRAS/NRAS突变者可在后期治疗中使用靶向药物治疗。

中肾样腺癌：以手术治疗为主，术后辅以化疗或放疗；内分泌治疗无效；突变位点（如G12C）靶向抑制剂有效；近年研究发现，术后复发转移的子宫内膜中肾样腺癌对乐伐替尼（LEN，VEGFR 1-3，FGFR 1-4，PDGFRα，RET和KIT的多激酶抑制剂）和派姆(PEM，抗PD-1抗体）单抗联合化疗具有良好且持久的反应。

预后：

中肾管腺癌：大约有1/3的病例复发，平均复发年限为4年，也可出现局部（盆腔和腹部）转移和远处（肺、纵隔）转移。

中肾样腺癌：肿瘤侵袭性高，超过半数患者就诊时处于临床晚期，易发生复发转移且有肺部转移倾向。