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基底细胞癌、毛母细胞瘤及毛发上皮瘤鉴别
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2024.03.31 江苏

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发现华夏病理网公众号有关于皮肤附属器肿瘤的好文章,其中有提到这三者的鉴别。

摘录如下:

基底细胞癌镜下呈结节状,瘤细胞具有较大、拉长的细胞核,肿瘤周边呈程度不一的栅栏状结构。胞质稀少、淡染,或稍嗜酸性。一般可见核分裂及单个细胞凋亡,这一特点也可非常显著。肿瘤内黏液可形成较大的湖状或囊腔。基底细胞癌的间质为特征性的炎性黏液样,其中可以具有比例不一的黏液、淋巴细胞、大量纤维母细胞、胶原等成分;基底细胞癌的结节与周围间质之间可形成特征性的裂隙,这一特点可广泛分布或仅局灶出现。

三.基底细胞癌诊断中的辅助检查

免疫组化中,基底细胞癌可表达一组类似毛囊干细胞(follicular germinative cells)表型的细胞角蛋白,如CK5/6、CK14,但不表达CK20;文献中也有CK7表达的报道。Ber-EP4一般强阳性,p63为细胞核弥漫阳性。一般不表达EMA、CEA,但鳞化区域可表达EMA。

分子遗传学方面,大部分基底细胞癌具有SHH通路的活化突变,涉及的基因有PTCH1(最常见)、SMO、SUFU等;散发性基底细胞癌同时会有肿瘤抑制基因TP53的突变。

四.基底细胞癌鉴别诊断

从组织学表现角度说,有很多良性及恶性皮肤病变会类似基底细胞癌,具体如非肿瘤性病变(如真皮纤维瘤【dermatofibroma】上方表皮的毛囊样分化【follicular induction】)、良性皮肤附件肿瘤(尤其毛囊肿瘤)、伴基底样细胞或小蓝圆细胞特征的皮肤癌。实际工作中,应结合临床所见、镜下典型特征、必要的辅助检查等方可做出最终诊断。

1. 毛发上皮瘤(trichoepithelioma)及毛母细胞瘤(trichoblastoma)

毛发上皮瘤和毛母细胞瘤最多见于头颈部。有人认为毛发上皮瘤是毛母细胞瘤的亚型之一。大部分毛发上皮瘤表现为年轻患者的散发、孤立性肿瘤,但也有少数病例为肿瘤抑制基因CYLD种系突变相关的Brooke-Spiegler综合征表现之一。

组织学上,毛母细胞瘤为真皮内较大的界清结节,与表皮不相连;细胞为小的基底样,呈多个较大结节状、或微结节状排列。毛发上皮瘤也表现为真皮内、基底样细胞形成巢状及条索状的界清肿物,整体结构类似成串花瓣样。毛发上皮瘤中的细胞似乎比毛母细胞瘤中的细胞相对成熟一些。同时毛发上皮瘤中也可混有角质囊肿,部分病例中可与表皮相连。

毛发上皮瘤和毛母细胞瘤均可出现周边栅栏状结构以及毛囊间质,后者为有序排列在肿瘤结节周边的胶原及稍梭形的纤维母细胞。乳头状间质小体(papillary mesenchymal body)是伴肿瘤上皮的卵圆形间质成分,出现这一特点则高度提示为良性、生毛性肿瘤。这类肿瘤的结节内可以出现黏液,但间质无黏液。与基底细胞癌不同的是,毛发上皮瘤和毛母细胞瘤一般无显著裂隙、炎性黏液样间质、显著核分裂、细胞学异型性、肿瘤坏死

硬化性(desmoplastic)毛发上皮瘤一般表现为青年至中年面部中央的质硬斑块或结节,组织学表现为小的基底样细胞呈狭窄束状,间质为致密硬化性表现。形态学上这种情况可类似前述硬斑病样基底细胞癌,尤其活检表浅时更是鉴别困难。倾向于硬化性毛发上皮瘤的特点有:结构对称、具有伴钙化的角质囊肿、细胞簇较窄、有巨细胞反应、有毛囊/皮脂腺/毛囊漏斗部分化;此外,无核分裂、细胞学异型性、肿瘤与间质之间的裂隙,也倾向于诊断为硬化性毛发上皮瘤。

毛发上皮瘤和毛母细胞瘤鉴别基底细胞癌时,困难病例可进行免疫组化检测。前两者一般存在CK20阳性的Merkel细胞。同时CK20也可与AR联合用于鉴别:基底细胞癌中无CK20阳性Merkel细胞、但AR阳性,而毛发上皮瘤和毛母细胞瘤不表达AR。需要注意的是,CK20和AR联用也有一些问题,如AR的表达一般为局灶性,且基底细胞癌中有时也会出现完全缺失;而毛发上皮瘤和毛母细胞瘤中的Merkel细胞数量可能很少,有时需连续切片才可以。

类似情况下鉴别诊断,还有诸多标记物正在研究中。据报道,基底细胞癌中bcl-2呈弥漫阳性、而毛发上皮瘤和毛母细胞瘤则仅为周边着色,但也有研究表明其敏感性和特异性有限。基底细胞癌中会表达CD10,而毛发上皮瘤和毛母细胞瘤中仅为间质表达CD34结果与此类似;但也有研究认为尚无法用于实际诊断。其他如p75NTR、TDAG51等,研究结果也并不理想。

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下面是华夏病理网上另一篇的关于毛发上皮瘤的内容

毛发上皮瘤(trichoepithelioma):这也是一种良性毛囊肿瘤,一般见于成人,表现为小的肉色斑块。组织学上表现为基底样细胞在真皮内的增生,排列呈巢状或纤细条索样,周边为栅栏状结构。该肿瘤有时与表皮相连,或邻近正常的毛囊;肿瘤周围有致密纤维性间质,为形态温和的梭形细胞,这一特征与正常毛囊周围的纤维性毛鞘相似。可见乳头状间质小体,但并非总是如此;所谓乳头状间质小体是指致密间质中卵圆形或圆形至梭形细胞形成小的细胞簇、陷入基底样上皮巢内。这与正常毛囊基底部的间质性毛乳头类似。毛发上皮瘤内常见角质囊肿及钙化;也可见黏液湖,但出现伴人为裂隙、分隔基底样细胞巢的黏液间质,则倾向于基底细胞癌而不支持毛发上皮瘤。

基底细胞癌也可出现角化或毛囊分化。某些病例中,毛发上皮瘤和基底细胞癌的鉴别可能难度很大,尤其是活检标本。出现下述特点则倾向于基底细胞癌、而非毛发上皮瘤:(1)黏液样间质,尤其是伴人为裂隙、而不是致密粉染纤维细胞性间质时;(2)促纤维结缔组织性间质而不是致密粉染纤维细胞性间质;(3)伴溃疡、深部浸润、和/或神经侵犯。

间质乳头状小体常见于毛发上皮瘤,有时也可见于毛母细胞瘤,但基底细胞癌中并不常见。因此本文作者认为存在这一现象、尤其并不存在前述基底细胞癌特征时,则强烈提示毛发上皮瘤、或其他良性毛囊增生性病变,而不支持基底细胞癌。

免疫组化对基底细胞癌和毛囊性肿瘤的鉴别有一定帮助。CK20可显示出散在的Merkel细胞,而这类细胞在许多毛囊肿瘤中均存在,而基底细胞癌中一般没有;本文作者也认为对于疑难病例,CK20在这一方面很有帮助。CK15、CD10、CD34、bcl-2等都曾有过用于毛发上皮瘤和基底细胞癌鉴别的研究,但这些指标的作用很大程度上取决于它们在肿瘤上皮和/或周围间质中的着色模式,因此本文作者实际工作中并不常规应用。Ber-EP4是基底细胞癌中极为敏感的标记,但毛发上皮瘤和毛母细胞瘤中也有阳性表达。

加做相关工作后如仍不能确定诊断(尤其是老年患者、日晒部位、楔形活检标本),本文作者常做如下诊断:基底细胞样肿瘤,切缘阳性;并备注:可能是毛发上皮瘤,但不能完全排除伴毛囊分化的基底细胞癌。面对这样的诊断,皮肤科医师不一定进一步治疗,但他们会根据病变大小、临床考虑、患者随访的可能性等来决定必要时进一步治疗。

D.促纤维结缔组织增生性毛发上皮瘤(desmoplastic trichoepithelioma):临床表现为小斑块的良性病变,一般边界隆起而中央凹陷。常见于成人面部,女性显著多于男性(4:1)。通常和典型毛发上皮瘤相关的综合征没什么关系。组织学表现和经典型毛发上皮瘤显著不同,为形态温和的基底样上皮细胞呈纤细条索状或带状、位于真皮内的致密纤维性间质中。常见角质囊肿。应注意和微囊性附属器癌、浸润性/硬化性基底细胞癌鉴别。如前所述,良性毛囊性肿瘤中常散在Merkel细胞,基底细胞癌中一般并不存在,而免疫组化CK20可显示出这些细胞。CK20结合AR,鉴别诊断作用更强:促纤维结缔组织增生性毛发上皮瘤一般AR阴性、其中的Merkel细胞CK20阳性,而基底细胞癌一般AR阳性、无CK20阳性的Merkel细胞。曾有研究用Ber-EP4、PHLDA1、CK15、CK19来鉴别,该研究中Ber-EP4在所有的基底细胞癌均表达,大部分微囊型附属器癌不表达,促纤维结缔组织增生性毛发上皮瘤中阳性结果也不一致;而PHLDA1在所有的促纤维结缔组织增生性毛发上皮瘤中阳性,所有的基底细胞癌中阴性,微囊型附属器癌阳性结果不一;21例促纤维结缔组织增生性毛发上皮瘤中有20例表达CK15,大部分基底细胞癌和微囊型附属器癌均不表达;这三类肿瘤中CK19均有程度不等的阳性,但微囊型附属器癌中阳性比例更高。

E.毛母细胞瘤(trichoblastoma):毛母细胞瘤是向毛囊中毛球(hair bulb)部分分化的良性肿瘤,一般表现为中年至老年患者的头颈部结节,尤其是头皮处。该肿瘤生长缓慢,常有数年病史,活检时大小一般为3cm左右。有时可较大(近10cm)。组织学上为真皮内结节,常累及皮下组织;一般与表皮或毛囊并不相连。镜下由蓝染的基底样细胞呈巢状排列,但也可有多种组织构型。低倍镜下表现类似基底细胞癌。间质与毛发上皮瘤类似,一般为富于细胞的致密红染纤维性间质,但数量不等。偶见角质囊肿。有时基底细胞样细胞巢较大,有时又较小、且相互之间由纤细的基底样细胞条索相互联系(即鹿角状)。细胞也可呈显著栅栏状条带排列,此时有人称之为“涟漪状”毛母细胞瘤(但也有作者认为所有的涟漪状毛母细胞瘤其实都是皮脂腺瘤)。散在含色素的树突状黑色素细胞时称之为色素性毛母细胞瘤。病变中基底样细胞形态均一,无多形性,但一般容易查见核分裂,也可见凋亡小体。仅核分裂及凋亡小体,不足以诊断为恶性。

毛母细胞瘤主要应与基底细胞癌鉴别。毛母细胞瘤的细胞巢内也可见黏液湖,因此可类似腺样基底细胞癌。如前所述,出现裂隙样人工假象则倾向于基底细胞癌;此外,致密红染、富于细胞的纤维性间质(尤其还有间质乳头状小体的情况下)则是诊断毛母细胞瘤极为有用的线索与表皮不相连也是诊断毛母细胞瘤的一个线索。如前述毛发上皮瘤一样,如活检标本中确实无法明确诊断,则可以建议完整切除后再做工作。

毛发上皮瘤和毛母细胞瘤的鉴别也是困难重重,二者很多特点有所重叠。其实二者可能是一个病变谱系。按照本文作者经验,对于肿瘤较大、位置较深、与表皮不相连者,则诊断为毛母细胞瘤,而肿瘤较小、位置表浅、与表皮和/或毛囊相连者则诊断为毛发上皮瘤。当然,二者均为良性,且区分二者一般并无临床意义。

毛母细胞瘤恶性转化者极为罕见,具体有以下几种情况:

1)低级别毛母细胞癌:该肿瘤形似毛母细胞瘤,但呈浸润性生长、直至骨骼肌。此前文献中有局部复发的报道,但未见转移潜能。有作者建议将其称为“非典型毛母细胞瘤”而不要将其视为真正的癌。

2)高级别毛母细胞癌:由良性毛母细胞瘤(或毛发上皮瘤)发生而来的低分化癌,实际可视为癌在毛母细胞瘤中,识别出良性毛母细胞瘤/毛发上皮瘤的背景是确诊的关键。

3)毛母细胞型肉瘤:即基底样上皮为良性特征、而细胞性间质为恶性特征的毛母细胞瘤,后者可表现为多形性、细胞核显著异型、大量核分裂等。

4)毛母细胞型癌肉瘤:即基底细胞样上皮细胞和梭形间质细胞均具有恶性特征的毛母细胞瘤。

5)发生于毛母细胞瘤的基底细胞癌:仅有少数个案,即明显为良性毛母细胞瘤或毛发上皮瘤的背景中出现了明确的基底细胞癌。

F. 毛根鞘瘤(trichilemmoma):毛根鞘瘤是常见的良性毛囊增生性病变,多表现为成人鼻部、眼睑或面部其他部位的结节,临床常呈疣状表现。其实毛根鞘瘤的表面在镜下一般会具有很多疣的形态特征,如乳头状瘤样生长,颗粒层增厚,局灶角化不全,下方血管扩张。因此有人认为毛根鞘瘤是疣的亚型之一,且在毛根鞘瘤中寻找人乳头瘤病毒的研究也结果不一。

毛根鞘瘤中表皮增厚,胞质透明的上皮细胞呈宽大碗型、分叶状,向下推挤。基底层至少局灶存在栅栏状结构。真皮内也可见致密红染基底膜样物。基底栅栏状排列、细胞透明样、显著基底膜样物,这些形态学特点均类似正常毛囊下部的外毛根鞘。

PTEN基因胚系突变可导致患者发生包括毛根鞘瘤在内的多种肿瘤,即常染色体显性遗传疾病Cowden综合征。这类患者多种内脏肿瘤及乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌的发生风险也增加。一般毛根鞘瘤病理报告中无需关注Cowden综合征,但如患者具有多发性毛根鞘瘤病史则要引起注意。

良性毛根鞘瘤有时会局灶出现上皮细胞条索杂乱排列于促纤维结缔组织增生性(有时为黏液性)间质内。其中的细胞可呈鳞状、基底样或透明样,如活检表浅,加之促纤维结缔组织增生的背景,因此很容易被误判为浸润性基底细胞癌、或浸润性鳞癌。但一般周边可见典型的毛根鞘瘤。由于毛根鞘瘤多位于面部,因此一旦误诊则可导致不必要的过度手术治疗。此外,促纤维结缔组织增生性毛根鞘瘤并无特殊临床意义,因此病理报告中也可以不必单独指出,以免临床皮肤医师或患者过分担心。

G.毛母质瘤(pilomatricoma,或pilomatrixoma):良性肿瘤,临床表现为质实结节,多位于面部,但也可发生于躯干及四肢。大部分见于儿童及青少年,但包括老年人在内任何年龄均可出现。组织学表现为真皮内两种成分比例不等的无序混杂在一起:无细胞核的鬼影细胞及片状蓝染的小圆细胞。前者为死亡的角化细胞,但单个细胞仍可见鬼影状轮廓;后者为片状或簇状的生发上皮或基质上皮,类似正常毛囊的毛根部或毛球部。部分病例中鬼影细胞数量较多而蓝染的小圆细胞数量极少甚至缺失,也有些病例中蓝染小圆细胞数量丰富、成片而鬼影细胞数量少。肿瘤结节周围常伴显著肉芽肿性炎症、纤维化、角化物及鬼影细胞所致的异物巨细胞反应。常见钙化,也可出现化生性骨。良性毛母质瘤中蓝染的小圆细胞成分可见显著核分裂,但不应出现细胞核的多形性。这些小圆细胞类似毛根部的增生性基质,因此出现核分裂也并不奇怪;仅显著核分裂不应判为恶性。

多发性毛母质瘤可能是营养不良性肌强直(myotonic dystrophy)在皮肤的表现。Gardner综合征患者也可有伴毛母质瘤样改变的皮肤囊肿。尽管如此,但大部分毛母质瘤均为单发,与这类综合征无相关性。

恶性毛母质瘤极为罕见,主要见于成人。除大量核分裂外,还应见病理性核分裂、细胞核显著异型、浸润性生长,才可诊断为恶性。

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