FDA授予 Bemcentinib快速通道，克服免疫耐药

近日，FDA 已授予选择性 AXL 抑制剂 bemcentinib (BGB324) 与 PD-1/PD-L1 药物联合用于治疗STK11突变的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的快速通道指定，此类患者无其他可治疗的突变。携带STK11突变的患者占 NSCLC 患者总数的 20%。

研究表明，AXL 抑制与检查点抑制剂、靶向治疗和化疗药物具有协同作用。由于 AXL 在对免疫疗法无反应的患者中上调，因此有理由认为 AXL 抑制可以提高检查点抑制剂的疗效。为此，bemcentinib 已被证明可以提高临床前模型中检查点阻断的功效，并在动物模型和患者样本中逆转免疫抑制。

此外，该药物在与EGFR阳性 NSCLC 患者的靶向治疗相结合时也显示出有希望的活性信号。在厄洛替尼治疗后出现疾病进展的一部分患者中，添加该药物可逆转耐药性。具体而言，在使用 bemcentinib 加厄洛替尼治疗 6 周后，9 名先前对 EGFR 靶向治疗产生耐药性的患者中有 3 名实现了疾病稳定，2 名患者经历了长时间的持续获益。利用 AXL 抑制剂也可提高 NSCLC 患者化疗的疗效；众所周知，肿瘤微环境通过激活 AXL 通路对化疗产生反应，而 AXL 下调可改善对化疗药物的反应。在 NSCLC 的动物模型中，已证明添加 bemcentinib 可增强对多西他赛的反应。

将在 2021 年 SITC 年会上提交的数据显示，bemcentinib 在携带 STK11突变的非小细胞肺癌患者中恢复了对 PD-1 疗法的反应。研究人员在STK11突变的 NSCLC 的临床前小鼠模型中评估了在不存在和存在 bemcentinib 的情况下对 PD-1 阻断的敏感性，并表明该药物的全身 AXL 抑制导致肿瘤相关 T 细胞的扩增并恢复对 PD-1的治疗反应。

作为正在进行的 2 期试验 (BGBC008) 的一部分，Bemcentinib 与派姆单抗联合用于治疗先前接受过治疗的晚期肺腺癌患者也正在接受评估。该试验预计将招募多达 106 名患者，并将包括 3 个队列。队列 A 将包括那些接受过最多 1 次含铂化疗且之前未接受过免疫治疗的患者。队列 B 将招募那些接受最多 1 线 PD-1 或 PD-L1 治疗作为单一疗法的患者。队列 C 将包括那些接受最多 1 种先前治疗的 PD-1 或 PD-L1 疗法加含铂化疗的患者。

要符合入选条件，患者需要年满 18 岁，组织病理学或细胞学证实为 IV 期腺癌 NSCLC，根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，预期寿命为至少3个月，器官功能可接受。该试验的主要结局指标是客观缓解率，次要结局指标包括疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性和药代动力学等。

该试验的早期数据表明，接受联合治疗的 3 名可评估的STK11突变 NSCLC患者中有 3 名经历了客观的临床反应并获得了临床益处。虽然数据有限，但提出了一种机制，通过 bemcentinib 治疗可以恢复携带STK11突变的NSCLC 的患者对抗 PD-1 治疗的敏感性。

 

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