晚期肝癌：如何优化治疗顺序？

在SHARP试验将索拉非尼确立为晚期肝细胞癌 (HCC) 的治疗标准近十年后，晚期 HCC 全身疗法的开发进展缓慢，与索拉非尼或安慰剂相比，许多临床试验未能改善结果。幸运的是，近年来的多项突破迅速改变了晚期 HCC 的治疗前景。

自2017年以来，已有9种药物获得了FDA的批准。重要的是，随着 IMbrave150 试验结果的公布，已经为晚期 HCC 建立了改进的一线治疗方案。对于保留肝功能且无活动性食管静脉曲张的患者，PD-L1 抑制剂atezolizumab（Tecentriq）和贝伐单抗的组合，与索拉非尼相比，是目前基于改善总生存期（OS）、无生存期 (PFS)、客观反应率的一线标准。

解决 HCC 中未满足的需求

尽管使用atezolizumab 和贝伐单抗观察到OS 和PFS 的空前改善，但许多患者总是会经历疾病进展。对于这些患者，没有明确的前瞻性数据可用于指导有关后续治疗的决策。由于在 atezolizumab 和贝伐珠单抗之后缺乏指导二线治疗实践的高质量数据，目前二线全身治疗包括所有先前批准和可用的一线治疗，如索拉非尼和乐伐替尼转至二线；或干脆放弃先前的一线治疗并继续使用先前批准的二线和三线治疗（例如，卡博替尼和瑞戈非尼）。

一线酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 主要通过抑制 VEGF 发挥其抗癌活性。二线 TKI 靶向其他已建立的 VEGF 抗性途径——卡博替尼的MET，瑞戈非尼的 TIE2——并且在先前用索拉非尼进行抗 VEGF 治疗后已被证明有效。相反，在研究人员在试验中评估其他 VEGF TKI 与索拉非尼的十年过程中，只有乐伐替尼产生了阳性结果，支持了索拉非尼和乐伐替尼作为初始TKI 目前的地位，而不管先前的治疗如何。

重新评估标准治疗的持续作用

早期的回顾性数据表明，多激酶抑制剂如索拉非尼和乐伐替尼在患者接受阿特珠单抗和贝伐单抗治疗后仍保持活性。例如，在亚洲患者的多中心回顾性分析结果中，仅使用乐伐替尼观察到部分缓解，大多数使用索拉非尼的患者病情稳定。在这项研究中，从 atezolizumab 和贝伐珠单抗进展后开始使用 TKI 进行二线治疗之日起的中位 OS 为 14.7 个月，中位 PFS 为 3.4 个月。在 49 名接受治疗的患者中，总体反应率为 6.1%。对于未参加临床试验的疾病进展患者，我们的做法是开始使用乐伐替尼进行二线治疗，因为与索拉非尼相比，PFS 得到改善，包括腹泻和手足综合征在内的重要毒性发生率降低。认识到现有数据的不足，ASCO 指南委员会仅发布了关于 TKI（如索拉非尼和乐伐替尼）二线治疗的非正式共识建议，但也指出可能会提供卡博替尼和瑞戈非尼。

替代选项

atezolizumab和贝伐单抗进展后后续免疫治疗的作用仍未确定。在 CheckMate040 研究的 2 期队列中，基于延长的生存期，在索拉非尼之后批准了纳武单抗和易普利姆玛的组合，但并非该研究中的所有患者都接受了先前的免疫治疗。与免疫疗法相似的再治疗疗效是否在 HCC 中保持仍然未知，但在未接受免疫治疗的患者中，tremelimumab 单药治疗的缓解率仅为 7%，而纳武单抗和易普利姆玛的缓解率为 30%，在atezolizumab和贝伐珠单抗之后，双重检查点阻断再次治疗后缓解率可能较低。此外，毒性可能很显著。出于这些原因，我们倾向于对符合条件的患者进行二线 TKI 治疗，而免疫治疗再挑战保留用于三线或后线设置。

仍然存在的另一个重要问题是如何处理不适合使用 atezolizumab 或贝伐珠单抗的晚期 HCC 患者。根据 CheckMate 459的研究结果，NCCN指南支持在这种情况下使用纳武单抗。如果患者更愿意选择口服药物，乐伐替尼是对于肝功能保留的患者 (Child-Pugh A) 的首选选择。

总之，atezolizumab 和贝伐珠单抗联合是目前符合条件的晚期 HCC 患者一线治疗的标准，尽管其他一线免疫治疗组合可能会在2022年推出。对于在初始 atezolizumab 和贝伐珠单抗后进展的患者，尽管常使用 TKI治疗，但尚无明确的治疗标准。免疫疗法再激发的效用仍不确定。

 

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