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根据在2022年AACR 年会上提出的结果，GD2 定向CAR T 细胞 (GD2-CART) 在患有H3K27M突变的弥漫性内生型桥脑神经胶质瘤 (DIPG) 和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG)的儿童和年轻成年患者中表现出长时间的影像学和临床改善。
DIPG和其他H3K27M突变的DMG是儿童致命的中枢神经系统肿瘤。GD2 在H3K27M突变的神经胶质瘤细胞上特异性高表达，临床前数据已证明 GD2 CAR T 细胞治疗有效。
首次人体 I 期临床试验 ( NCT04196413 ) 测试 GD2 CAR T 细胞是否可以成功地从患有H3K27M突变的DIPG 或H3K27M突变的DMG 的儿童和年轻人身上收集的免疫细胞制成。纳入标准是2-30 岁的患者。其他要求包括H3K27M突变 DIPG 的组织诊断，影像学上明显肿瘤局限于脑干，或脊髓 H3K27M 突变 DMG 的组织诊断，在一线放射治疗完成后至少 6 周，至少 3 周化疗后，H3K27M突变检测将作为入组前标准。
共招募了 13 名受试者，其中 11 名接受了治疗，其中 4 名在剂量水平 1 中，9 名在剂量水平 2 中。由于快速进展，两名受试者在治疗前被移除。患者间脑室内 (ICV) 输注的中位数为 5 次，诊断后的中位月数也是 5 个月。剂量水平 1 由 1x10*6 CAR T 细胞/kg 体重组成，剂量水平 2 为 3x10*6 CAR T 细胞/kg 体重，剂量水平 3 为 10x10*6 CAR T 细胞/kg 体重。一旦在具有 DIPG 和脊髓 DMG 的受试者的剂量扩展中确定了最大耐受剂量或 RP2D，将在 RP2D 治疗多达 20 名具有H3K27M-突变体 DIPG 的可评估受试者和 10 名具有H3K27M-突变脊柱 DMG 的可评估受试者。这包括在剂量递增期间治疗的受试者。主要终点包括 GD2 CAR T 的成功制造率、最大耐受剂量和安全性，次要终点包括在 RP2D 评估 GD2 CAR T 在患有 H3K27M 神经胶质瘤的儿童和年轻成人中的临床益处，并评估对H3K27M胶质瘤的安全性和影响GD2 CAR T 重复 ICV 给药的临床益处。
10 名患者充分随访，其中 9 名患者在 IV 输注后经历了影像学和/或临床获益。此外，他们接受了后续的 ICV GD2 CAR T 输注（中位数 = 4 ICV 输注/pt，范围 1-6）。虽然 ICV 输注与高级别 CRS 无关，但一些受试者出现短暂发烧、头痛、脑膜炎、恶心和/或呕吐。共有 4 名患者在研究中继续接受 ICV 输注，并在入组后 11、9.5、8 和 7 个月时经历了持续的临床和影像学益处。1名患有 sDMG 的 31 岁参与者的肿瘤体积几乎完全消失（> 95%），而1名 17 岁的 DIPG 患者的肿瘤体积几乎完全消失（> 98%）。
4 名患者中共有 3 名表现出临床和影像学改善。血浆和脑脊液中促炎细胞因子水平升高。对来自 CAR T 细胞产品和脑脊液的 65,598 个单细胞的转录组学分析阐明了参与者和给药途径之间的反应异质性。“作为再治疗策略，ICV 治疗已被耐受，3000 万个 CAR T 细胞的固定剂量没有淋巴耗竭。我们目前正在招募没有淋巴耗竭的仅 ICV组患者，”Majzner 补充道。毒性在很大程度上与肿瘤的位置有关，并且通过强化支持治疗是可逆的。
这些早期结果强调了CAR T对H3K27M突变 DIPG 或脊髓 DMG 患者的前景。Robbie G. Majzner博士说：“这是一个非常重要的系列，因为它是第一个在多个实体瘤患者中显示出持久益处的系列之一，并且显然在无法治愈的实体瘤中。我们已经确定了静脉输注 GD2 CAR T 细胞的最大耐受剂量 [为 1*e6/kg]，这与高级细胞因子释放综合征 [CRS] 引起的剂量限制毒性有关。”
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