这种突变的脑胶质瘤：双靶组合可有效提高缓解率

根据发表在《柳叶刀》杂志上的 2 期 ROAR 试验的中期分析数据，达拉非尼 (Tafinlar) 加曲美替尼 (Mekinist) 在复发性或进展性 BRAF V600E 突变阳性神经胶质瘤患者中产生了具有临床意义的客观缓解率 (ORR) 。

“考虑到BRAF V600 突变在其他肿瘤类型中的罕见性，在黑色素瘤之外开发 BRAF 抑制剂一直具有挑战性，但达拉非尼加曲美替尼联合疗法随后在非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌和胆道癌中显示出活性， ”主要研究作者 Patrick Y. Wen博士及其同事写道。“在这种情况下，达拉非尼加曲美替尼的活性，显示出BRAF V600E 突变在高级别胶质瘤和低级别胶质瘤中的活性，是一个值得注意的发现。”

已在 5% 至 15% 的低级别胶质瘤和大约 3% 的高级别胶质瘤中发现BRAF V600 突变。近年来，这些肿瘤的治疗没有取得实质性进展，部分原因是胶质瘤罕见、难以穿透血脑屏障以及分子异质性。

ROAR 试验检查了 9 组BRAF V600E 突变阳性罕见癌症患者，包括高级别和低级别胶质瘤患者。参加试验的患者必须年满 18 岁，符合条件的患者有组织学证实复发或进展的高级别（WHO 3 或 4 级）或低级别（WHO 1 或 2 级）胶质瘤。根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准，高级别队列中的患者需要在基线时有可测量的疾病，以及之前接受过放疗和一线化疗或同步放化疗。在低级别胶质瘤队列中，患者需要可测量的非增强疾病，不包括毛细胞星形细胞瘤。1 级低级别胶质瘤患者需要有症状，并在入组前由一组神经肿瘤学家进行评估。

患者接受每日两次口服 dabrafenib 150 mg 和每日一次口服曲美替尼 2 mg 直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。允许剂量调整和中断以提高对方案剂量不能耐受的患者的耐受性。研究人员在前 48 周每 8 周通过大脑对比 MRI 进行疾病评估，然后每 3 个月进行一次，直到疾病进展。主要终点是研究者使用 RANO 评估的 ORR，定义为高级别胶质瘤的 CR 加 PR，以及低级别胶质瘤的 CR 加 PR 和次要反应。ORR 还通过独立的放射学审查进行了评估。次要终点包括 PFS、DOR、OS 和安全性。

在高级别胶质瘤队列中，69% 的患者 WHO 等级为 4，29% 的患者等级为 3，1 名患者的等级缺失。此外，93% 的患者具有确认的中心BRAF V600E 突变状态。一名患者的BRAF V600E突变状态为阴性，2名患者的状态被认为不足或无效。

在低级别胶质瘤队列中，54% 的患者的 WHO 等级为 2，46% 的患者的 WHO 等级为1。62% 的患者确认BRAF V600E 阳性突变状态，而 15% 的患者确认BRAF V600E 阴性突变状态。23% 的患者样本不足或结果无效。

在高级别胶质瘤患者（n = 45）中，ORR 为 33%（95% CI，20%-49%），包括 3 例完全缓解（CR）和 12 例部分缓解（PR）。中位随访时间为 12.7 个月（5.4-32.3）。独立放射学审查发现该队列的 ORR 为 31%，包括 3 名 CR 和 11 名 PR。研究者评估的中位缓解持续时间 (DOR) 为 36.9 个月 (95% CI, 7.4-44.2)，独立放射学审查为 13.6 个月 (95% CI, 4.6-43.4)。此外，研究者评估显示中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月 (95% CI, 1.8-9.2)，中位总生存期 (OS) 为 17.6 个月 (95% CI, 9.5-45.2)。独立放射学审查报告中位 PFS 为 4.5 个月（95% CI，1.8-7.4）。

在低级别疾病患者（n = 13）中，根据研究者评估和独立放射学审查，ORR 为 69%（95% CI，39%-91%）。研究人员在中位随访 32.2 个月（IQR，25.1-47.8）中观察到 1 例 CR、6 例 PR 和 2 例轻微缓解。独立放射学审查的中位 DOR 为 27.5 个月（95% CI，3.8-39.5）。

研究者评估未达到中位 PFS（95% CI，7.4-未达到）和中位 OS（95% CI，11.6-未达到）。然而，根据独立放射学审查，中位 PFS 为 14.0 个月（95% CI，4.7-46.9）。

下一步需要进行随机试验以更好地衡量这一治疗线的疗效。然而，胶质母细胞瘤历来表现出对治疗的抵抗力，这种组合是第一个显示出有意义活性的靶向治疗。