晚期食管癌：FDA批准免疫联合化疗，以及双免疫作为一线治疗

FDA 已批准 nivolumab (Opdivo) 与含氟嘧啶+含铂化疗，以及 nivolumab 加 ipilimumab (Yervoy) 联合作为不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成人患者的一线治疗，无论 PD -L1 状态如何。

批准基于 3 期 CheckMate-648 试验的数据，与单独化疗相比，nivolumab 加化疗或 ipilimumab显著提高了全随机人群和部分患者（PD-L1表达达1%或更高）的总生存期 (OS) 。

在全随机人群中，nivolumab加化疗的中位 OS 为 13.2 个月（95% CI，11.1-15.7），而单独化疗为 10.7 个月（95% CI，9.4-11.9），降低 39%死亡风险。中位 PFS 分别为 5.8 个月（95% CI，5.6-7.0）和 5.6 个月（95% CI，4.3-5.9）。

在 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者亚组中，nivolumab/化疗的中位 OS 为 15.4 个月（95% CI，11.9-19.5）vs 化疗的 9.1 个月（95% CI，7.7-10），意味着死亡风险降低了 46%。研究组和对照组的中位 PFS 分别为 6.9 个月（95% CI，5.7-8.3）和 4.4 个月（95% CI，2.9-5.8）。

由nivolumab 加 ipilimumab组成的双重免疫治疗组合在 PD- L1 表达 1% 或更高，意味着死亡风险降低 36%。在全随机人群中，免疫治疗方案的中位 OS 为 12.8 个月（95% CI，11.3-15.5），而单独化疗为 10.7 个月（95% CI，9.4-11.9），意味着死亡 22%。此外，在 PD-L1 表达为 1% 或更高的亚组中，双免疫的中位 PFS 为 4.0 个月（95% CI，2.4-4.9），而化疗为 4.4 个月（95% CI，2.9-5.8），未能达到统计学意义。

患有不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 的患者被纳入全球、随机、开放标签的 3 期 CheckMate-648 试验。之前不可能接受过针对晚期疾病的全身治疗。研究参与者 (n = 970) 以 1:1:1 的比例随机分配接受纳武单抗（240 mg 每 2 周）加氟尿嘧啶和顺铂（每 4 周） (n = 321)，纳武单抗（3 mg/kg 每 2 周）加易普利姆玛 （1 mg /kg 每 6 周一次）（n = 325），或氟尿嘧啶加顺铂每 4 周一次（n = 324）。分层因素包括 PD-L1 肿瘤细胞表达（≥1% vs ≤1%）、体能状态（0 vs 1）和转移器官数量（≤ 1 对 ≥2)。试验的主要终点包括 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者亚组的 OS 和 PFS，关键的次要终点包括全随机人群中的 OS 和 PFS 和客观缓解率 (ORR)在这两个人群中。

数据表明，在 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者亚群中，纳武利尤单抗和化疗的组合引起了 53%（95% CI，45%-61%）的 ORR，单独化疗为20% (95% CI, 14%-27%) 。在全随机人群中，这些比率分别为 47%（95% CI，42%-53%）和 27%（95% CI，22%-32%）。研究组和对照组中 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者子集的中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.4 个月（95% CI，6.9-12.4）和 5.7 个月（95% CI， 4.4-8.7）。在全随机人群中，中位 DOR 分别为 8.2 个月（95% CI，6.9-9.7）和 7.1 个月（95% CI，5.7-8.2）。

在 PD-L1 表达为1% 或更高、在全随机人群中，这些比率分别为 28%（95% CI，23%-33%）和 27%（95% CI，22%-32%）。在 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者亚组中，纳武利尤单抗加易普利姆玛的中位 DOR 为 11.8 个月（95% CI，7.1-27.4）vs 单独化疗的 5.7 个月（95% CI，4.4-8.7） . 在全随机患者中，研究组的中位 DOR 为 11.1 个月（95% CI，8.3-14.0），对照组为 7.1 个月（95% CI，5.7-8.2）。

纳武利尤单抗单药治疗和与易普利姆玛联合治疗与严重和致命的免疫介导的不良反应有关，例如肺炎、结肠炎、肝炎和肝毒性、内分泌病、肾炎和肾功能障碍、皮肤病学不良反应。

“今天为许多晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者和肿瘤学家带来了可喜的消息，”CheckMate-648 首席研究员，MD 安德森癌症中心胃肠内科肿瘤学教授 Jaffer A. Ajani 医学博士说。“不可切除的晚期或转移性 ESCC 是一种具有挑战性的疾病，需要额外的治疗方案来延长一线患者的生存期。在 CheckMate-648 试验中，与单独的化疗相比，2 种基于 nivolumab 的组合显示出生存获益，无论 PD-L1 状态如何，都提供了新的治疗选择。”