肝癌：“脉冲”双免疫方案有望成为一线治疗方案

肝癌是一种具有高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤中分别位列第6位和第3位，在我国恶性肿瘤中分别位居第4位和第2位。根据HIMALAYA 3期试验的结果，与索拉非尼相比，单次高剂量CTLA-4单抗Tremelimumab联合常规剂量PD-L1单抗durvalumab (Imfinzi) 即 STRIDE 方案，或单独使用durvalumab，一线治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者总生存期有所改善。

HIMALAYA 是一项随机、开放标签、多中心研究。研究人员使用 300 mg tremelimumab 的初始剂量和 1500 mg durvalumab 进行 STRIDE 治疗，然后每 4 周定期进行一次 durvalumab 治疗。该试验由 1324 名无法切除的晚期肝细胞癌患者组成，这些患者既往未接受过全身治疗，也不适合对肝脏和周围组织进行局部区域治疗。研究人员将 1171名患者随机分配接受 STRIDE (n = 393)、单独的 durvalumab (n = 389) 或索拉非尼 (n = 389)。主要终点是 STRIDE 与索拉非尼的 OS，次要终点是 Durvalumab 单药治疗与索拉非尼的 OS、客观缓解率和单独使用 STRIDE 和 durvalumab 的无进展生存期。

HIMALAYA 的主要结果2022 年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会上公布。结果报告称，该试验达到了其主要终点，显示出与 STRIDE 治疗方案相关的 OS 显著改善。接受 STRIDE 的患者的中位 OS 为 16.43 个月（95% CI，14.16-19.58），接受 durvalumab 单药治疗的患者为 16.56 个月（95% CI，14.06-19.12），接受索拉非尼治疗的患者为 13.77 个月（95% CI，12.25-16.13）。在3年时，STRIDE 组的 OS 为 30.7%，durvalumab 组为 24.7%，索拉非尼组为 20.2%。STRIDE 与索拉非尼的 OS HR 为 0.78（96.02% CI，0.65-0.93），单用 durvalumab 与索拉非尼的 OS HR 为 0.86（95.67% CI，0.73-1.03）。

一项子分析探讨了 STRIDE 和 durvalumab 治疗在基线肝功能方面的安全性。研究人员使用 ALBI（白蛋白-胆红素）评分系统测量肝功能。该评分系统从 1 到 3 级评估严重肝功能障碍的水平。总生存期 (OS) 风险比 (HR) 与 ALBI 1 级组 (HR 0.79; 95% CI, 0.62-1.01) 和 ALBI 2/3 级组 (HR 0.83; 95% CI 0.65) 的主要分析一致，与基线肝功能评分无关。无论 ALBI 评分如何，STRIDE 结果在总体反应率、反应持续时间和耐受性测量中均一致。接受 STRIDE 治疗并继续接受试验的患者随着时间的推移肝功能稳定。

安全性方面，STRIDE方案的表现令人惊喜，研究未发现新的安全性信号， 3级或4级TRAE发生率仅25.8%（索拉非尼组36.9%），未增加严重肝毒性和出血风险，打破了对于双免疫治疗毒性大的传统印象。

STRIDE方案创新性地在度伐利尤单抗基础上联用单次高剂量的tremelimumab具有独特的协同增效机制。HIMALAYA 结果显示，无论基线肝功能储备如何，STRIDE 方案对不可切除的肝癌患者都有一致的生存益处。证明 Imfinzi 组合有可能显著改善这些需要有效且通常耐受性良好治疗的患者的预后。这是首个且目前唯一的双免联合对比索拉非尼一线治疗HCC获得总生存（OS）阳性结果的研究，HIMALAYA研究成为HCC一线治疗的重要里程碑， STRIDE方案有望成为新的一线标准治疗选择。