三阴乳腺癌：化疗耐药的原因被找到

三阴性乳腺癌 (TNBC)是最难治疗的乳腺癌形式，标准治疗需要多种化疗药物，不幸的是，这些药物往往无法治愈患者。我们必须开发预测化疗反应的方法，以便给予有效的治疗。此外，对标准药物没有反应的患者需要全新的治疗方法。

根据发表在《癌症发现》的研究，麻省理工学院和哈佛的研究人员等已经确定了三阴性乳腺癌 (TNBC) 中与化疗耐药相关的生物标志物，该研究由美国国家癌症研究所的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟 (CPTAC) 资助。

研究小组使用他们之前开发的一种称为“microscaled proteogenomics”的创新分析方法来分析在卡铂和多西他赛联合化疗治疗之前从 TNBC 患者身上采集的肿瘤活检样本。来自标准 DNA 和 RNA 测序方法的数据与基于质谱的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析相结合，以获得更完整的治疗反应性与治疗抗性肿瘤的分子画像。

预处理活组织检查的蛋白质组学分析独特地揭示了与治疗抗性相关的代谢途径，包括脂肪酸代谢。当研究小组同时考虑蛋白质组学和基因表达数据时，他们观察到对化疗的敏感性以更高的 DNA 修复特征、干扰素 γ 信号传导和免疫检查点成分为标志。这些数据表明，化疗反应的多组学预测指标是可以实现的。

然后，该团队进行了分析，分析了治疗反应、染色体缺失或增加以及 mRNA 和蛋白质表达的一致减少或增加。这导致研究小组确定，位于 19q13.31-33 区域的第 19 号染色体上的缺失与对化疗治疗的耐药性有关。在该位置删除的数百个基因中，DNA 连接酶基因 LIG1 的表达是在 mRNA 和蛋白质水平上最常被抑制的基因之一。在模型系统和其他 TNBC 数据集中，LIG1 的表达缺失和/或缺失与选择性卡铂耐药性和不良临床结果相关。

LIG1 缺失也与其他癌症类型的预后不良有关，表明这种缺失具有更广泛的临床意义，目前正在开展临床级检测，以确认 LIG1 缺失可安全地用于指导 TNBC 中的卡铂化疗。

LIG1 是连接Okazaki（必须连接以完成合成反应的小 DNA 片段）的滞后链 DNA 合成的关键组成部分。有趣的是，滞后的 DNA 聚合酶 POLD1 经常与 LIG1 共同缺失，这表明多基因机制正在发挥作用。滞后链合成成分通常被认为对细胞存活至关重要，但这些酶水平的降低与多种癌症类型中的染色体不稳定性和 TNBC 中的选择性卡铂耐药性有关。正在进行机制研究以确定基因组如何不稳定以及如何更有效地治疗具有 LIG1 缺失的肿瘤。