转移去势抵抗性前列腺癌：靶向联合可提高无进展生存期

根据一项 2 期试验 (NCT02893917) 的结果，与奥拉帕尼单药治疗相比，抗血管生成剂西地尼布和奥拉帕尼的组合显著改善了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的放射影像学无进展生存期 (rPFS)，该研究发表在临床肿瘤学杂志上。

该 2 期试验的合格患者包括至少 18 岁的组织学证实为转移性、进展性去势抵抗性前列腺癌的患者。患者需要至少接受过 1 次针对 mCRPC 的先前治疗。如果之前接受过 PARP 抑制剂的患者被排除在外，尽管允许之前接受过基于铂的化疗。该试验的主要终点是 ITT 人群中研究者评估的 rPFS。次要终点包括 HRR 缺陷和 HRR 熟练 mCRPC 患者的 rPFS、OS、总体反应率 (ORR)、前列腺特异性抗原 50 (PSA50) 反应率和毒性。

2017 年 8 月至 2019 年 2 月期间，90 名 mCRPC 患者按 1:1 随机分组。A 组（n = 45）每天一次口服 30 mg 西地尼布，每天两次口服 200 mg 奥拉帕尼。在该组中，允许将西地尼布的剂量减至 20 mg 和 15 mg，每天一次，奥拉帕尼的剂量减至 150 mg 和 100 mg，每天两次。B 组（n = 45）每天两次单独口服奥拉帕尼，每次 300 毫克。在该组中，允许将奥拉帕尼的剂量减少 2 次，分别为 250 毫克和 200 毫克，每天两次。B 组的患者可以选择在放射学进展后转到 A 组。总体而言，B 组 38% (n = 17) 的患者在放射学进展后转移到 A 组。

所有患者在基线和治疗的第 4 周都接受了肿瘤活检。患者还提供了生殖系 DNA 的全血样本。如果肿瘤在 ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12（仅体细胞突变）、NBN、PALB2、RAD51C 和 RAD51D 基因中有双等位基因缺失或有害突变，则确定肿瘤为同源重组缺陷 (HRD)。没有这些突变的肿瘤被归类为 HRR 熟练。测序显示，这些患者中有 29%（n = 26）的肿瘤具有至少 1 个有害的 HRR 基因突变，并被归类为 HRD 阳性疾病。在这些患者中，A 组和 B 组分别有 26%（n = 12）和 31%（n = 14）。

在所有 84 名已测序肿瘤患者中，常见的 HRR 基因突变位于 BRCA2（18%；n = 16）、CDK12（9%；n = 8）和 ATM（3%；n = 3）。在具有BRCA2突变的患者中，A 组有 9 人，B 组有 7 人。每组中有 2 名患者有胚系BRCA2突变。

在 2020 年 10 月 1 日的数据截止和 26.1 个月的中位随访期间，在意向治疗 (ITT) 人群中的 90 名患者中，联合治疗的中位 rPFS 为 8.47 个月（95% CI，5.37-12.00 ），单独接受奥拉帕尼的患者为 3.97 个月（95% CI，3.23-8.47）。

在 HRD 阳性疾病患者中，A 组的中位 rPFS 为 10.63 个月（95% CI，5.90-未评估 [NA]），B 组为 3.83 个月（95% CI，2.33-NA）。在BRCA2突变疾病患者中，A 组和 B 组的中位 rPFS 分别为 13.8 个月（95% CI，3.3-NA）和 11.3 个月（95% CI，3.8-NA）。

在 HRR 熟练患者中，A 组和 B 组的中位 rPFS 分别为 5.47 个月（95% CI，3.73-11.77）和 4.03 个月（95% CI，3.73-8.47）。

在中位随访中，A 组和 B 组的中位 OS 分别为 11.77 个月（95% CI，10.33-NA）和 17.37 个月（95% CI，15.5-NA）。共有 71% (n = 64) 的患者可通过 RECIST v1.1 标准评估客观反应。A 组和 B 组的 ORR 分别为 19% (n = 6/31) 和 12% (n = 4/33)。在 HRD 阳性疾病患者中，A 组和 B 组的 ORR 分别为 14% (n = 1/7) 和 22% (n = 2/9)。在 HRR 熟练疾病患者中，A 组和 B 组的 ORR 分别为 24% (n = 5/21) 和 9% (n = 2/23)。A 组和 B 组的中位反应持续时间分别为 4.3 个月（范围，1.9-17.7）和 5.8 个月（范围，2.8-21.4）。

A 组的 PSA50 反应率为 20% (n = 9/45)，B 组为 13% (n = 6/45)。在 HRD 阳性疾病患者中，PSA50 反应率为 42% 和 36% 。在 HRR 熟练疾病患者中，A 组和 B 组的 PSA50 反应率分别为 10%和 3% 。联合疗法的安全性分析与之前在其他肿瘤中的报告一致，而单一疗法的安全性分析与之前在前列腺癌中的报告一致。

这是第一项证明抗血管生成剂与 [PARP] 抑制剂联合治疗 mCRPC 患者的潜在疗效的研究。需要进一步的相关研究来阐明这两种药物在前列腺癌中的协同作用机制。