复发/难治性淋巴瘤：哪些方案可以替代 CAR T 疗法？

除了CAR T 细胞疗法之外，针对复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的新疗法正在出现，例如CD19 靶向抗体、抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体，有望替代CAR T 细胞疗法。

CAR T 细胞疗法的担忧

三种 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法被批准用于既往至少 2 种先前疗法的 DLBCL 患者：axicabtagene ciloleucel (axi-cel; Yescarta)、tisagenlecleucel (Kymriah) 和 Lisocabtagene maraleucel (liso-cel; Breyanzi)。

所有 3 种产品均已在二线环境中进行了评估，但只有 axi-cel 和 liso-cel 在第 3 期 ZUMA-7 和 TRANSFORM试验中分别显示出针对标准治疗 (SOC) 的阳性结果， 两项试验均招募了在一线治疗后 12 个月内患有复发或难治性疾病的患者。

在 ZUMA-7 的中位随访 25 个月时，axi-cel 的中位无事件生存期 (EFS) 为 8.3 个月，而 SOC 为 2 个月；中位无进展生存期（PFS）分别为 14.7 个月和 3.7 个月，总生存期（OS）分别为未达到与35.1 个月。在 TRANSFORM 中进行了 6 个月的有限随访，liso-cel 的中位 EFS 为 10.1 个月，而 SOC 为 2.3 个月；中位 PFS 分别为 14.8 个月和 5.7 个月，OS 分别为 NR 和 16.4 个月。

Tisagenlecleucel和liso-cel 是比axi-cel 耐受性更好的药物；然而，根据经验，已经能够降低 axi-cel 的毒性。这两种药物都获得了 FDA 的批准，用于治疗一线化学免疫疗法难治或在一线化学免疫疗法后 12 个月内复发的 LBCL 患者。高剂量治疗和自体干细胞移植虽然通常保留给 PET 完全缓解的患者，但可能是 PET 部分缓解 (PR) 患者的合适选择。

输注后需要密切监测的 2 种急性毒性是细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫细胞相关神经系统综合征 (ICANS)。尽管托珠单抗 (Actemra) 和皮质类固醇可用于治疗 CRS，但尚不清楚它们的活性是否延伸到治疗 ICANS。持续性不良反应 (AE) 可能包括血细胞减少、B 细胞再生障碍、感染风险和神经认知能力下降。

CD19靶向抗体

对于不适合大剂量化疗和移植的患者，tafasitamab-cxix (Monjuvi) 加来那度胺是一种潜在的选择。Monjuvi是一种通过改造抗体Fc端增强细胞介导的细胞毒性反应的人源化抗CD19单克隆抗体。

L-MIND 试验在接受 1 至 3 次先前治疗方案的患者中评估了该组合。在至少 35 个月的随访中，客观缓解率 (ORR) 为 57.5%（95% CI，45.9%-68.5%），中位 PFS 为 11.6 个月（95% CI，6.3-45.7），并且中位 OS 为 33.5 个月（95% CI，18.3-NR）。

另一个可用的选择是 loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta)，一种靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）。根据 2 期 LOTIS-2 试验的结果，该药物于 2021 年 4 月获得批准。患者必须至少接受过 2 线治疗。值得注意的是，原发性难治性疾病患者以及接受自体和同种异体移植的患者只要分别在入组后超过 30 天和 60 天就可以入组，而 L-MIND 则排除了这一人群。ORR 为 48.3%（95% CI，39.9%-56.7%），中位 PFS 为 4.9 个月，中位 OS 为 9.9 个月。中位 PFS 偏短，尽管有些患者的反应持久。但考虑到相对较高的反应率，对于桥接疗法来说，这可能是一个选择。尽管经验有限，但数据表明，用 loncastuximab tesirine 治疗后的 CAR T 细胞治疗可能是可行的。在一次小型实验中，10 名接受测试的患者中有 10 名在接受 loncastuximab tesirine 治疗后保留了 CD19 表达，并且接受 CAR T 细胞治疗的 ORR 为 50%（n = 7）。

另一种已在复发/难治性环境中评估和批准的 ADC 是 polatuzumab vedotin-piiq (Polivy)。在 ROMULUS 试验中，该药物与利妥昔单抗联合使用，显示出 56% 的总体缓解率和 5.5 个月的中位 PFS (95% CI, 4.3-12.8)。该试验作为评估苯达莫司汀加利妥昔单抗 (BR) 与 polatuzumab vedotin 加 BR (pola-BR) 的随机 2 期试验 (NCT02257567) 的基础。

pola-BR 的最佳总体缓解率为 70%，而单独使用 BR 为 33%，中位 PFS和 OS支持使用三联疗法，分别为 6.7 个月（95% CI，4.9-11.1）和 2.0 个月（95% CI，1.5-3.7）和 11.8 个月（95% CI， 9.5-NE) 与 4.7 个月 (95% CI, 3.7-8.3)。

CD20/CD3双特异性抗体

开发中的双特异性抗体包括 glofitamab、epcoritamab、mosunetuzumab，odronextamab 和 IGM-2323。

发展最快的是 glofitamab 和 epcoritamab，在 1/2 期（NCT03075696；NCT03625037）试验中，它们在经过大量预先治疗的患者中显示出相当的活性。在 glofitamab 的中位随访 12.6 个月时，ORR 为 51.6%，中位 PFS 为 4.9 个月，中位 OS 为 11.5 个月。在 epcoritamab 的中位随访 10.7 个月时，ORR 为 63.1%，中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 未达到。在这两项试验中，患者之前接受过中位为3线的治疗，分别有 33.1% 和 39% 的患者接受过之前的 CAR T 细胞治疗。