肺癌：靶向药物、免疫治疗10年进展

随着靶向疗法和免疫疗法的出现，加上对分子亚型的了解不断加深，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后在过去10年中出现了显著上升。

希望之城综合癌症中心H. Jack West博士在接受采访时表示，肺癌的重大进展根据超过三分之一的患者肿瘤 PD-L1 表达的程度和驱动突变的存在，NSCLC 被重新分配为不同的亚型。晚期或转移性NSCLC的一线治疗在过去十年间发生了翻天覆地的变化。这包括新型免疫疗法，例如针对 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，以及靶向疗法，例如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，这些疗法已证明对一些NSCLC，使它们免受化疗的毒性作用。

2012年之前的方法

肺癌是男性和女性中最致命的癌症之一，其死亡率高于结肠癌、乳腺癌和胰腺癌这 3 种常见的恶性肿瘤的总和。NSCLC占所有肺癌的85%，鳞癌、腺癌和大细胞癌是其3个亚型；SCLC 占剩余的 15%。

大多数 NSCLC 患者出现在无法治愈的晚期。化疗曾经是 NSCLC 的主要治疗方式。随着细胞和分子生物技术的快速发展，治疗越来越集中于特定的调控分子和基因。当时，只有不到 20% 的人在确诊肺癌后能存活 5 年，而晚期 NSCLC 患者通常只能活几个月。随着过去几年治疗方法的进步，存活率已大大提高。

早期靶向治疗

2012 年之前，首批靶向治疗药物之一是第一代 EGFR 抑制剂吉非替尼（易瑞沙），它于 2003 年获得 FDA 批准。不过，该药物最初被批准用于治疗所有晚期 NSCLC 患者，在人们意识到 EGFR 作为生物标志物之前。随后，FDA 于 2015 年批准吉非替尼用于一线治疗携带特定EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者。

另一类显著改变NSCLC 的是ALK基因；发生在大约 5% 到 8% 的非鳞状 NSCLC 病例中，通常发生在女性患者和非吸烟者中。克唑替尼是一种抑制 ALK、MET 和 ROS1 的小分子 TKI，于 2011 年获得 FDA 加速批准，并于 2013 年获得全面批准，用于治疗ALK阳性 NSCLC 患者。

过去十年的靶向治疗

在过去的十年中，随着靶向治疗的发展和新的靶向驱动突变的发现，NSCLC 的精准医学取得了重大进展。靶向药物为患者提供了更多的治疗选择，具有更高的安全性和有效性。2新药连续几代出现，每一代通常都表现出更高的疗效。尽管在靶向治疗中出现了耐药性，但这正在推动对更新更好的药物的进一步研究，并越来越重视对所有 NSCLC 患者在诊断和疾病进展时进行分子检测的必要性。

过去十年出现了第二代 EGFR 抑制剂，包括阿法替尼 (Gilotrif) 和达克替尼 (Vizimpro)，它们通过不可逆地抑制 EGFR (TIMELINE) 来提高性能。第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼也已获得 FDA 批准，对许多耐药 NSCLC 肿瘤有效，包括 T790M 耐药突变。

大多数这些 EGFR 抑制剂对常见的EGFR突变、外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替代突变最有效。近年来，还开发了针对不太常见突变的药物，例如 EGFR 外显子 20 插入突变，这种突变占10%，并且与其他EGFR突变相比预后更差。FDA 已批准 2 种药物：amivantamab (Rybrevant) 和 mobocertinib (Exkivity)。

过去十年也出现了更有效和选择性的 ALK 抑制剂，例如第二代艾乐替尼，它于 2015 年被 FDA 批准用于克唑替尼治疗后进展的ALK阳性 NSCLC 患者，以及第三代药物，如劳拉替尼（Lorbrena）。

新的靶点

c-MET是一种原癌基因。产生增强的 MET 信号激活的特征异常包括MET基因扩增和外显子 14 跳跃突变。3% 的 NSCLC 病例具有孤立的MET外显子 14 突变，在 15% 至 20% 的 EGFR 突变阳性 NSCLC 病例中，它是获得性 EGFR TKI 耐药途径。已证明克唑替尼和卡博替尼 对MET 有一定作用。此后开发了新的MET药物，capmatinib (Tabrecta) 和 tepotinib (Tepmetko) 现已获得 FDA 批准用于治疗 MET 外显子 14 跳跃突变患者。

在过去十年中，还开发并批准了用于治疗新靶点的药物，包括MET、RET、HER2、BRAF 和 KRAS。Sotorasib (Lumakras) 于 2021 年成为 FDA 批准的第一个 KRAS 抑制剂，加速批准用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的成人KRAS G12C突变患者，其既往至少接受过 1 次全身治疗。抗体药物偶联物曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu) 获得了加速批准，用于治疗具有激活 HER2 突变的晚期 NSCLC 患者。

免疫疗法

在针对 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 检查点的 ICI 首先在黑色素瘤和肺癌中显示出相当大的益处后，免疫疗法已成为 NSCLC 治疗的关键部分。当 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗成功时，与化疗相比，它可以使晚期 NSCLC 的总生存期增加一倍，一些患者甚至可以实现长期缓解。多种 ICI 已被批准用作单一疗法和联合疗法治疗 NSCLC 患者，并且正在进行研究以寻找免疫疗法可用于改善患者预后的更多方法。ICIs 联合化疗和靶向治疗仍然是一个活跃的领域。

根据 2022 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会期间的一份报告， 2/3 期 Lung-MAP 研究，与标准治疗相比，ramucirumab (Cyramza) 和派姆单抗结合改善了 OS。在 3 期 CheckMate 9LA 试验中，PD-1 抑制剂 nivolumab (Opdivo) 和 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab (Yervoy) 联合 2 个周期的铂类双药化疗，并与单独化疗 4 个周期的患者进行比较在前线治疗的晚期非小细胞肺癌。该方案显示中位 OS 为 15.6 个月，而单独化疗为 10.9 个月，该组合随后获得了 FDA 的批准。

早期肺癌辅助治疗

目前，IV 期非小细胞肺癌通常被认为无法治愈，但更新的治疗方法正在延长生存期并减少癌症症状。如果在 NSCLC 治疗期间更早实施靶向治疗和检查点抑制剂，那么该疾病可能仍被认为是可以治愈的。

在 3 期 PACIFIC 试验的数据中看到了这种可能性，该试验在放化疗后无法切除的 III 期 NSCLC 患者中使用 durvalumab (Imfinzi) 进行巩固治疗。Durvalumab 导致 2 年 OS 率为 66.3%（95% CI，61.7%-70.4%），而安慰剂组为 55.6%（95% CI，48.9%-61.8%）。

2020 年，3 期 ADAURA 试验的结果显示，当将奥希替尼用于患有EGFR突变肿瘤的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者术后，无病生存期 (DFS) 得到显著改善。特别是在患有 II 至 IIIA 期疾病的患者中，90% 的患者在 2 年时存活且无病，而安慰剂组为 44%。在总体人群中，奥希替尼组的 2 年 DFS 率为 89%，安慰剂组为 52%，该药物于 2020 年获得 FDA 批准作为辅助治疗药物。

此外，2022 年 6 月，FDA 接受了派姆单抗作为完全手术切除后 IB 至 IIIA 期 NSCLC 辅助治疗的申请。接受度基于 3 期 KEYNOTE-091 试验的结果，其中派姆单抗组的中位 DFS 为 53.6 个月，而安慰剂组为 42.0 个月。开放标签 3 期 CheckMate 816 试验的结果已在 2022 年 ASCO 年会上公布，该试验探讨了在 IB 至 IIIA 期可切除 NSCLC 患者中手术前使用纳武单抗加铂类化疗与单独化疗的效果。新辅助化学免疫疗法为 31.6 个月（95% CI，30.2-未达到），而单独化疗为 20.8 个月（95% CI，14.0-26.7）。

靶向疗法和免疫疗法将不仅限于晚期转移性 NSCLC，而且它们将在早期疾病阶段占据强势地位，并显著影响与化疗和/或放疗相比的治愈率。