儿童胶质瘤：首款靶向药Tovorafenib即将获批

小儿低级别胶质瘤 (pLGG) 是儿童中常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的 30-50%。BRAF 融合是儿童低级别胶质瘤中常见的致癌基因组改变。目前批准的 BRAF 抑制剂仅对携带 BRAF V600突变的肿瘤有效，且在脑肿瘤中表现有限的活性，不能用于携带 BRAF 融合的患者。目前还没有针对 pLGG 的批准疗法，现有的治疗方法与严重的急性和终生不良反应有关。由于 pLGG 的惰性，患者需要接受多年的全身治疗。

根据关键的 2 期 FIREFLY-1 试验的重要数据，Tovorafenib (DAY101) 单药疗法对复发或进展性小儿低级别胶质瘤患者产生了反应。Tovorafenib 是一种研究性、口服、脑渗透性、高选择性 II 型泛 RAF 激酶抑制剂，旨在靶向 MAPK 信号通路中的关键酶，该通路正在原发性脑肿瘤或实体瘤脑转移中进行研究。Tovorafenib 之前已被美国FDA授予突破性疗法和罕见儿科疾病称号，用于治疗携带激活 RAF 改变的 pLGG 患者。

正在进行的 FIREFLY-1 试验正在评估 tovorafenib 单药治疗 6 个月- 25 岁复发或进展性小儿低级别神经胶质瘤患者的疗效。该试验的第 1 组和第 2 组正在招募低级别胶质瘤患者，第 3 组包括晚期实体瘤患者。对于第 1 组和第 2 组，患者需要患有复发或进展性低级别神经胶质瘤，并记录有已知的激活BRAF改变，至少 1 个先前的系统治疗有放射学进展的证据，以及至少 1 个由 RANO 标准定义的可测量病变。关键的排除标准包括存在先前已知的激活分子改变、在没有影像学进展的情况下出现临床进展的症状，或者已知或疑似诊断为 1 型神经纤维瘤病。

入组患者正在接受口服tovorafenib，推荐的 2 期剂量为 420 mg/m2口服（不超过 600 mg），每周一次，每28 天1个周期。治疗计划在大约 24 个月内进行 26 个周期，或者直到患者出现疾病进展或不可接受的毒性。通过盲法独立中央审查（ICR）评估的 RANO 标准的 ORR、安全性和耐受性以及通过盲法 ICR 评估的 RECIST v1.1 标准的 ORR 是主要终点。次要终点包括研究者评估的 ORR、无进展生存期、反应持续时间、反应时间和药代动力学。

在接受tovorafenib治疗的 77 名患者中，既往治疗线的中位数为 3（范围，1-9）。此外，60% 的患者 (n = 46) 之前接受过至少一种 MAPK 抑制剂的治疗。在 RANO 可评估的患者中，86% (n = 59) 具有BRAF融合改变，14% (n = 10) 具有BRAF突变。tovorafenib 的中位治疗持续时间为 8.4 个月，77% 的患者 (n = 59) 在数据截止时仍在接受治疗。

结果显示，可通过神经肿瘤学反应评估标准(RANO) 进行评估的患者 (n = 69)的总反应率 (ORR)达到了 63%，包括 4% 的完全反应率和 59% 的部分反应率。此外，28% 的患者病情稳定，临床获益率为 91%。

安全数据表明，tovorafenib的耐受性良好。与药物相关的常见不良反应包括头发颜色变化 (75%)、肌酸磷酸激酶升高 (64%)、贫血 (46%)、疲劳 (42%) 和斑丘疹 (42%)

根据迄今为止从FIREFLY-1 试验人群观察到的 tovorafenib 的疗效和安全性概况，tovorafenib预计在2023上半年提交新药申请，有望为复发或进展性小儿低级别胶质瘤患者提供更多治疗选择。