晚期胃癌：CLDN18.2靶向药可改善生存期

尽管胃和胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的治疗领域不断取得进展，但被诊断患有该病的患者通常仍处于晚期疾病阶段并且预后不佳。生物标志物 claudin 18.2 (CLDN18.2) 最近显示出有望成为一个有效的新靶标。

麻省总医院的医学肿瘤学家 Sam Klempner 博士介绍，Zolbetuximab 是一种一流的在研 IgG1 单克隆抗体，靶向 CLDN18.2。一旦与蛋白质结合，zolbetuximab 就会通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性介导肿瘤细胞死亡。

2 期 FAST 试验旨在比较 zolbetuximab 联合表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨 (EOX) 与单独使用 EOX 一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期 GEJ 腺癌患者的安全性和有效性。招募了患有至少 40% CLDN18.2 阳性肿瘤细胞的疾病的成年患者。主要终点是无进展生存期（PFS），总生存期（OS）是一个关键的次要终点。

入组后，患者按 1:1 随机分配接受每 3 周一次的 EOX（第 1 组；n = 84）或每 3 周一次的 EOX 加 800 mg/m2的 zolbetuximab，然后每3周接受 600 mg/m 2 （第 2 组，n = 77）。开始后，研究人员增加了第三组 (n = 85)，每 3 周接受 EOX 加 zolbetuximab 1000 mg/m 2 。

试验结果表明，第 2 组患者的中位 PFS 为 7.5 个月（95% CI，5.6-11.3），而第 1 组患者为 5.3 个月（95% CI，4.1-7.1）。第 2 组的中位 OS 也优于第 1 组，分别为 13.0 个月（95% CI，9.7-18.7）和 8.3 个月（95% CI，6.9-10.2）。其他数据显示，将 zolbetuximab 添加到 EOX 中时，具有中度至强 CLDN18.2 表达（≥ 70% 的肿瘤细胞）的患者的 PFS 和 OS 获益更为显著。第 2 组 (n = 57) 中至少有 70% CLDN18.2 阳性肿瘤细胞的患者的中位 PFS 为 9.0 个月，而第 1 组符合标准的 59 名患者为 5.7 个月。这些患者的中位 OS 分别为 16.5 个月和 8.9 个月。值得注意的是，在 40% 至 69% 的肿瘤细胞显示 CLDN18.2 阳性的患者中，两组之间的 PFS 或 OS 没有显著差异。

通过观察 FAST 试验，可以相对清楚地看到，如果观察 CLDN18.2 染色超过 70% 的患者，就会有显著的获益改善。鉴于 FAST 试验的积极发现，目前正在多项 3 期临床试验中评估 zolbetuximab 联合化疗的安全性和有效性。

在 3 期 SPOTLIGHT 试验中，研究人员正在评估 zolbetuximab 加奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶 (mFOLFOX6) 与安慰剂加 mFOLFOX6 相比在 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性GEJ 腺癌患者中的安全性和有效性。

双盲试验将随机分配大约 566 名患者到 2 个治疗组中的 1 个。在研究组中，患者将在第 1 周期的第 1 天接受负荷剂量的 zolbetuximab，随后每 3 周在后续周期中接受较低剂量。患者将在 4 个或更多 42 天的周期内接受最多 12 次治疗的 mFOLFOX6。患者可以在完成 12 次 mFOLFOX6 治疗后根据临床医生的决定继续使用氟尿嘧啶和亚叶酸进行治疗，直至满足研究治疗停止标准。主要终点是 PFS。次要终点包括 OS、ORR、DOR 以及安全性和耐受性。该试验正在进行中，但不再招募任何新患者。该试验招募了目标数量的 566 名 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或 GEJ 腺癌患者。

结果显示，该研究已达到 PFS 的主要终点；与安慰剂加 mFOLFOX6 相比，zolbetuximab 加 mFOLFOX6 在 PFS 方面显示出统计学上显著的改善。此外，还达到了 OS 的次要终点，因为与安慰剂加化疗相比，含 zolbetuximab 的组合再次以统计学显著的方式改善了生存期。

在安全性方面，研究人员指出，zolbetuximab 显示出可接受的耐受性，且不良反应 (AE) 可控。任何级别的常见 AE 包括恶心、呕吐和贫血。