高风险滤泡淋巴瘤：双抗药物有效率达90%以上

尽管出现了 CAR T 细胞疗法和 CD20 定向 T 细胞接合物，但在至少 2 线治疗后疾病进展的滤泡性淋巴瘤患者尚未满足临床需求，后续每线治疗的无进展生存期 (PFS) 均缩短。CD20 定向治疗后可能会发生 CD20 抗原丢失，并导致不良结果。TNB-486 是一种 CD19 x CD3 全人 IgG4 T 细胞接合剂，旨在提供高效且降低的毒性。

符合资格的患者包括那些至少 18 岁、在接受过至少 2 种治疗后患有 CD19 阳性复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者；至少 1 个可测量的病变；且无活动性中枢神经系统疾病。TNB-486 每两周静脉输注一次，以 28 天为一个周期，持续长达 2 年。第 6 周期后达到 CR 的患者可以将治疗间隔延长至每 4 周一次。截至2022年12月31日临床截止日，已有17名患者接受治疗，12名患者仍在接受治疗。5 名患者因疾病进展 (n = 3)、不良反应 (AE；n = 1) 和 COVID-19 相关死亡 (n = 1) 而停药。

关于基线特征，患者中位年龄为 64 岁（范围为 33-86 岁），大多数患者患有Ann Arbor III 期或 IV 期疾病（64.7%）。大约一半的患者患有 POD24 (52.9%)，29.4% 的患者患有 CD20 阴性疾病。患者之前平均接受过 3 种治疗（范围为 2-9），70.6% 接受过至少 3 种治疗。既往治疗包括烷化剂（76.5%）、抗CD20单克隆抗体（100%）、免疫调节药物（47.1%）、CD19定向CAR T细胞疗法（11.8%）、CD20定向T细胞接合剂（11.8%） %）和自体造血干细胞移植（5.9%）。

根据 2023 年 EHA 上提交的 1 期试验 (NCT04594642) 数据，TNB-486 除 1 名以外的所有复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中均表现出持续的抗肿瘤活性，无论 CD20 状态以及既往治疗的数量和类型如何。

结果显示，根据独立放射学审查委员会的评估，接受 2.4 mg 或更高目标剂量的患者 (n = 11) 的客观缓解率为 91%。唯一的无反应者经历了进展。所有缓解均为完全缓解 (CR)，并且在拥有可用样本的 5 名患者中，新一代测序显示微小残留病均为阴性。值得注意的是，在 CD20 阴性 (n = 2/2)、既往 CD20 T 细胞接合治疗 (n = 2/2)、24 个月内疾病进展 (POD24；n = 5/5) 和接受过至少 4 种既往治疗 (n = 3/4)均观察到完全缓解。中位随访时间为 8 个月（范围：1-25），6 个月 PFS 率为 91%。

关于安全性，至少 20% 的患者发生的 AE 包括细胞因子释放综合征、淋巴细胞计数减少、低磷血症、发热、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、恶心、高血压、头痛、寒战、贫血、白细胞计数减少、鼻窦炎心动过速、外周水肿、低血压、疲劳、腹泻、乳酸脱氢酶升高、低钾血症、呼吸困难、便秘、背痛和焦虑。

这项正在进行的 1 期试验的初步疗效数据表明，使用 2.4 mg 或更高目标剂量的 TNB-486 治疗可以使经过大量治疗的滤泡性淋巴瘤患者获得高 CR 率，包括 POD24 患者和先前 CD20 T细胞疗法失败的患者。剂量递增将继续确定该药物的推荐 2 期剂量，并将在进一步研究中进行双倍剂量递增，以改善该方案的安全性。